張如陽, 馮 倩

(1.蘇州市吳中人民醫(yī)院 神經內科，江蘇 蘇州 215128; 2.南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院 神經內科, 江蘇 蘇州 215000)

世界范圍內的流行病學研究表明，神經精神系統疾病的負擔占所有疾病總負擔的10.4%，其中精神障礙的負擔高達7.4%。我國一項關于精神障礙患病率的橫斷面流行病學調查發(fā)現，焦慮障礙是我國最常見的精神障礙疾病[1]。然而，在臨床實踐中，中老年焦慮障礙的早期識別和診斷還存在很大不足，只有約三分之一的患者被診斷和治療, 且依從性差[1-2]。中老年焦慮主要表現為易怒，煩躁不安、注意力不集中、失眠、睡眠過多、乏力、異常的感覺以及自主神經功能異常等[2]。有基礎研究發(fā)現，腦內胰島素受體基因敲除的小鼠會產生與年齡相關的焦慮行為，這表明腦內胰島素的相關功能缺失與焦慮情緒是相關的[3]。

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)是一種病理狀態(tài)，胰島素依賴的細胞，如骨骼肌和脂肪細胞，不能對正常的胰島素水平作出相應的反應。IR的生理機制是由于靶細胞的胰島素作用缺陷所致，是許多代謝性疾病的基礎，如2型糖尿病和代謝綜合征，胰島素信號的損傷破壞了葡萄糖進入脂肪細胞和骨骼肌細胞，雖然IR的確切原因尚未完全闡明，但許多主要的機制，包括氧化應激、炎癥、胰島素受體突變、內質網應激和線粒體功能障礙等已被提出，具體有：蛋白酪氨酸磷酸酶1B上調、炎癥因子和脂肪因子水平的改變、自由基的超載、IRS-1絲氨酸磷酸化的缺陷、胰島素加速降解、線粒體功能障礙、受體結合胰島素的能力降低、葡萄糖轉運蛋白4基因突變、細胞內質網應激反應等[4-5]。已有研究表明，IR與心血管疾病[6]、糖尿病[7]、代謝性疾病[8]、精神分裂癥[9]、皮膚疾病[10]、脂肪代謝[11]、阿爾茨海默病[12]等多種疾病相關，但IR與焦慮障礙之間的相關性研究較少。

本研究擬探討IR對中老年焦慮障礙的影響，以助于對中老年焦慮障礙的人群進行及時發(fā)現和早期治療，并初步探討IR在焦慮障礙中的作用機制。

1 資料與方法

1.1病例選擇 隨機選取南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院神經內科及蘇州市吳中人民醫(yī)院神經內科2019年1月- 2019年12月收治的焦慮障礙患者(研究組)159例，男70例，女89例, 年齡50～80 歲, 平均(60.48±7.01)歲。另選擇同期在南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院和蘇州市吳中人民醫(yī)院健康體檢者(對照組)150例, 男70例，女80例, 年齡50～80歲, 平均(59.86±7.55)歲。兩組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。研究對象均簽署知情同意書，本研究方案經南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院和蘇州市吳中人民醫(yī)院倫理學委員會批準(倫理批第KL901061號)。

1.1.1納入標準 (1)符合第Ⅴ版美國《精神障礙診斷與統計手冊》[13]中焦慮障礙的診斷標準；(2)年齡50～80歲；(3)簽訂知情同意書；(4)初中以上文化程度，能準確理解相關量表；(5)漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)≥ 20分, 漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)<8分，簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)>26分。(6)初次診斷為焦慮障礙；(7)無心、肝、腎功能不全，無酮癥、高滲狀態(tài)和急、慢性感染，無垂體疾病，無胰腺疾病。

1.1.2排除標準 (1)由器質性疾病或其他精神障礙所導致的抑郁癥者；(2)有嚴重的軀體疾病的患者；(3)有其他精神疾病史；(4)有物質濫用史；(4)有糖尿病或者糖耐量異常者。(5)有家族遺傳性疾病。

1.2方法 由受培訓后的醫(yī)務人員獲取受檢者一般資料(性別、年齡、血壓、腰圍、身高、體質量、受教育程度等), 受檢者站立位, 在靜息狀態(tài)下，在骼前上棘和第12 肋下緣連線的中點水平測量腰圍，并計算體質量指數(body mass index，BMI)。經2名經過培訓的主治及以上級別的醫(yī)生進行聯合檢查，完成HAMA評分，采用交談與觀察的方式，檢查結束后，兩名評定者分別獨立評分，評分約需15～30 min。所有受檢者均空腹至少8 h, 采集空腹靜脈血, 由檢驗科受過培訓的專業(yè)檢驗師檢測，使用全自動生物化學分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用羅氏電化學發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)，使用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)根據穩(wěn)態(tài)模式評估法的公式來計算，即HOMA-IR= FPG×FINS/22.5，可反映研究對象的IR水平。

2 結 果

2.1一般資料比較 兩組在性別、年齡、BMI、血脂四項、MMSE評分、HAMD評分、體質量、身高等方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2FPG、FINS、HOMA-IR、HAMA評分比較 研究組FPG與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；研究組FINS、HOMA-IR、HAMA評分明顯高于對照組(均P<0.05)。HOMA-IR與HAMA評分無相關性(r=-0.049，P=0.536)，見表2、圖1。

表2 兩組FPG、FINS、HOMA-IR、HAMA評分比較

圖1 研究組HOMA-IR與HAMA評分關系的散點圖

3 討 論

大腦中的胰島素主要來自于穿過血腦屏障的外周血，濃度是外周血的50倍。血腦屏障上的胰島素受體能夠進行信號傳遞。此外，外周血的胰島素可以通過胞內-胞外機制主動運輸到大腦[14]。

有研究表明，老年焦慮障礙與較高的心血管病負擔和認知功能下降有關[2]。臨床上，很難早期鑒別出老年人焦慮障礙，因為他們不能準確地識別焦慮，并且傾向于將癥狀歸因于軀體疾病[2], 同時目前臨床上也缺乏早期診斷焦慮障礙的生物學指標，這些給老年焦慮障礙的診斷帶來一定難度。本研究為發(fā)現中老年焦慮障礙的生物學標志物提供新的思路，有利于早期診斷和治療。

焦慮障礙的發(fā)病機制并不明確，既往研究表明，焦慮障礙影響多巴胺系統功能, 進而影響IR[15]。目前焦慮障礙與IR之間的相關性研究主要集中在動物研究中。一方面，焦慮障礙水平的降低可導致IR水平降低，有研究者究發(fā)現敲除酸敏離子通道3的小鼠焦慮水平降低，IR降低，提示焦慮障礙與IR之間有共同的機制[16]。另一方面，IR水平增加可導致焦慮障礙發(fā)生。有動物研究發(fā)現高脂肪喂養(yǎng)的老鼠表現中樞IR，比如前額葉皮質、海馬等高胰島素表達和胰島素敏感區(qū)域，老鼠焦慮行為增加，這可能與情感、認知的神經環(huán)路被損壞、突觸可重塑性相關[17-20]。以上的研究表明IR可導致焦慮障礙，與本研究結果有一致性。

IR是機體對一定量胰島素的生物學反應性低于預期正常水平的一種現象?？梢员憩F為胰島素敏感性異常，又可以表現為胰島素反應性異常。本研究還發(fā)現焦慮障礙患者FINS明顯高于正常人群，其機制與多巴胺代謝相關。在神經元中，胰島素能夠抑制單胺氧化酶A(monoamine oxidase A, MAO-A)和單胺氧化酶B(monoamine oxidase B, MAO-B)的表達，而MAO-A和MAO-B的表達是單胺降解的關鍵酶，并在電刺激多巴胺釋放后提高多巴胺的半衰期[18]。胰島素缺陷的膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)陽性膠質細胞的三磷酸腺苷酶(adenosine triphosphatase，ATP)分泌減少，導致多巴胺能神經元嘌呤能信號通路減少，進而導致焦慮樣行為[17]。最近的數據顯示，使用DAT-Cre小鼠模型敲除多巴胺能神經元中的胰島素受體并不影響早期的食物消費或情緒行為，這表明不同的多巴胺能細胞群中胰島素的缺失對新陳代謝和行為有不同的影響[21-24]。只有海馬或杏仁核缺乏胰島素和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)才能導致焦慮相關行為的增加，這些支持了胰島素可以影響多巴胺代謝的假設[25]。胰島素與胰島素受體及IGF-1受體結合后引起相應受體的自動磷酸化，影響多巴胺的代謝，進而影響情緒。這或許是焦慮障礙發(fā)生的機制之一。也需要更多的研究來解釋胰島素在不同腦細胞群和區(qū)域的作用，以及對多巴胺功能的精確影響[26]。

研究表明，焦慮障礙增加心血管病發(fā)生風險[27]。然而，因果關系仍不明確。同樣，對于已確診的心血管病患者，焦慮障礙與隨后發(fā)生的不良冠狀動脈事件相關。已有研究表明，與常規(guī)血糖控制相比，使用胰島素強化血糖控制達到接近正常水平，并不能顯著減少大血管并發(fā)癥，盡管血糖得到了較好的控制，但糖尿病患者仍會發(fā)生心血管疾病。相比之下，使用二甲雙胍(改善IR)強化控制血糖，可減少心血管事件[28]，這些研究表明，IR有可能是焦慮障礙導致心血管疾病潛在發(fā)病機制之一。

IR影響情緒調節(jié)的機制已逐漸在動物和人類研究中闡明，大腦需要葡萄糖作為能量來源，胰島素受體介導大腦關鍵區(qū)域的腦代謝[29]。在大鼠模型中，下丘腦胰島素受體失活導致全身性IR、血脂異常和抑郁樣行為，這些變化隨后會被飲食限制所逆轉[30]。在有阿爾茨海默病風險的患者中，磁共振成像發(fā)現海馬的解剖和生理異常與IR有關[31]。綜上所述，這些發(fā)現表明，胰島素信號的干擾會影響大腦關鍵區(qū)域的結構和功能連接，從而對情緒產生影響[32]。在一項研究中，情緒的改善與糖化血紅蛋白的改善相關。使用三環(huán)類抗抑郁藥治療抑郁癥與改善胰島素敏感性相關，這些研究表明情緒和胰島素代謝之間存在潛在的雙向關系[33-34]。但是，本研究并未發(fā)現IR與中老年焦慮障礙嚴重程度有相關性，有可能跟樣本量不夠大有關，亦未發(fā)現二者之間相關性的前期報道。

目前，焦慮障礙與IR相關性研究不多，焦慮障礙的發(fā)病機制亦不明確。本研究結果顯示中老年焦慮障礙患者IR增加，與既往動物研究結果一致，表明IR可能是焦慮障礙的發(fā)病機制之一，為臨床中老年焦慮障礙的診斷提供一定的依據。但本研究尚存在不足，如病例數量較少，更加準確客觀的結果有待于進一步多中心、大數據的系統研究。