黃琬純，楊靜怡，杜若，梁毅

1.中國藥科大學(xué) 國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198；2.江蘇省藥品監(jiān)督管理局 醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管處，江蘇 南京 210008

引言

國務(wù)院辦公廳于2019年7月9日出臺了《關(guān)于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍的意見》[1]，指出創(chuàng)新檢查員管理機(jī)制，實行檢查員編制配備和政府購買檢查服務(wù)相結(jié)合，旨在鼓勵藥品、醫(yī)療器械和化妝品監(jiān)管領(lǐng)域引入第三方力量的參與，緩解監(jiān)管資源短缺的狀況，構(gòu)建社會共治格局。2020年5月15日，江蘇省政府辦公廳發(fā)布《關(guān)于建立省級職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍的實施意見》[2]，提出建立健全省級職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍制度體系，在政府購買檢查服務(wù)方面積極探索、先行先試，為全國藥品職業(yè)化檢查員隊伍建設(shè)提供江蘇經(jīng)驗。然而目前我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)體系尚未明確第三方機(jī)構(gòu)參與監(jiān)管活動的法律地位，醫(yī)療器械安全治理模式難以從政府單一監(jiān)管模式向社會協(xié)同治理模式轉(zhuǎn)變[3]。近年來，上海、北京、天津等多個省份監(jiān)管部門開始在醫(yī)療器械上市后監(jiān)管環(huán)節(jié)初步探索通過政府招標(biāo)采購的方式，委托第三方認(rèn)證機(jī)構(gòu)協(xié)助承擔(dān)部分醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場檢查工作，這種方式在借助第三方力量協(xié)助監(jiān)管尚未成熟的政策背景下，是實現(xiàn)引入第三方機(jī)構(gòu)緩解政府檢查資源不足、分擔(dān)政府監(jiān)管壓力的有效途徑。

截止到2018年底我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)已達(dá)到1.7萬家，而通過國家局綜合考評聘任的醫(yī)療器械檢查員只有172人[4]。現(xiàn)有檢查資源越來越難以滿足日益增長的檢查活動需求，而醫(yī)療器械單一審核方案（Medical Device Single Audit Program，MDSAP）由通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的第三方審核機(jī)構(gòu)，對制造商進(jìn)行一次滿足多國法規(guī)要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系審核，將減少制造商需要接受生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的次數(shù)，減輕監(jiān)管機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系檢查負(fù)擔(dān)[5]。本文主要介紹MDSAP中監(jiān)管機(jī)構(gòu)對第三方審核機(jī)構(gòu)的認(rèn)可和評估工作，以期為我國探索實踐醫(yī)療器械上市后監(jiān)管引入第三方機(jī)構(gòu)參與體系檢查提供借鑒。

1 MDSAP項目概述

MDSAP是由國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）發(fā)起的一個項目，力求在監(jiān)管機(jī)構(gòu)維護(hù)其公民健康的責(zé)任與避免對審核機(jī)構(gòu)或監(jiān)管領(lǐng)域造成不必要負(fù)擔(dān)的義務(wù)之間尋求平衡，以鼓勵和支持醫(yī)療器械監(jiān)管體系的全球融合。2012年，IMDRF成員國中的澳大利亞、巴西、加拿大和美國發(fā)布聯(lián)合聲明正式啟動MDSAP，項目試行階段從2014年到2016年，其中日本于2015年正式加入。試行結(jié)束后，MDSAP監(jiān)管機(jī)構(gòu)理事會基于最終試點報告的評估，確認(rèn)MDSAP試點成果有力地證明了實施該項目的可行性，并于2017年進(jìn)入正式實施階段。

通過MDSAP可以減少制造商接受不同國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的體系審核和檢查的次數(shù)，同時也有利于推動各國檢查標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一、檢查信息的共享以及檢查成果的互認(rèn)，節(jié)省各國監(jiān)管部門審核資源[4]。MDSAP就監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于認(rèn)可和監(jiān)督第三方審核機(jī)構(gòu)的要求、評估方法、評估流程以及決策過程等發(fā)布了一系列詳細(xì)的工作文件，以評估第三方審核機(jī)構(gòu)是否有能力勝任醫(yī)療器械制造商質(zhì)量管理體系的審核工作，決定是否認(rèn)可并授權(quán)該機(jī)構(gòu)進(jìn)行審核工作。監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于審核機(jī)構(gòu)的評估與審核機(jī)構(gòu)對于制造商的審核，都遵循3～4年的周期并保持相對同步[6-7]，評估和審核活動的周期關(guān)系如圖1所示。

圖1 MDSAP評估周期和審核周期

2 監(jiān)管機(jī)構(gòu)對審核機(jī)構(gòu)的認(rèn)可要求

參與MDSAP的第三方審核機(jī)構(gòu)，需經(jīng)過監(jiān)管機(jī)構(gòu)一系列的評估并獲得認(rèn)可后，才能夠?qū)︶t(yī)療器械制造商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審核，并對通過審核的制造商頒發(fā)證書。MDSAP文件中對于第三方審核機(jī)構(gòu)在通用要求、結(jié)構(gòu)要求、資源要求、信息要求、過程要求、對審核機(jī)構(gòu)管理體系要求等方面做了詳細(xì)規(guī)定[8]，也在審核人員要求、培訓(xùn)要求以及對審核人員能力評估方面提出了具體要求[9]。MDSAP對于審核機(jī)構(gòu)機(jī)構(gòu)和人員方面的規(guī)定具有以下特點。

2.1 強(qiáng)調(diào)了公正性和保密性的要求

保持公正性和保密性，要求審核機(jī)構(gòu)在體系審核過程中保持獨立客觀的判斷力且不泄露任何相關(guān)機(jī)密信息，是審核機(jī)構(gòu)能夠向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供可信任審核工作的必要條件。審核機(jī)構(gòu)對人員管理和審核活動應(yīng)具備相關(guān)工作程序，以維護(hù)和促進(jìn)其獨立性、客觀性和公正性，并有效地識別、調(diào)查和解決可能發(fā)生利益沖突的任何情況[10]。當(dāng)存在對公正性的威脅時，應(yīng)記錄如何消除或最大限度減小此類威脅的過程并予以證實，同時將任何殘留風(fēng)險形成文件，審查并確定殘留風(fēng)險處于可接受的水平。此外，所有參與審核活動的人員應(yīng)簽署行為準(zhǔn)則，確保其遵守審核機(jī)構(gòu)有關(guān)公正性和保密性的規(guī)定，不參與任何可能損害個人客觀性、公正性或?qū)I(yè)性判斷的活動或關(guān)系，能夠以公正的方式真實準(zhǔn)確地記錄和報告審核證據(jù)，不得把在審核過程中獲得的信息用于個人利益[11]。

2.2 明確了組織結(jié)構(gòu)和人員的要求

參與審核活動的人員的能力是確保審核機(jī)構(gòu)執(zhí)行審核工作科學(xué)可靠的重要前提，而人員能力需要依靠機(jī)構(gòu)的管理體系支撐。在組織機(jī)構(gòu)方面，審核機(jī)構(gòu)應(yīng)明確其組織結(jié)構(gòu)、管理層和其他人員的職責(zé)和權(quán)限，對于審核機(jī)構(gòu)的管理應(yīng)具有適當(dāng)?shù)牧鞒蹋ń⒉⑦\行體系、選擇審核人員、核實審核人員的能力、為審核人員分配任務(wù)、對審核人員進(jìn)行初步和繼續(xù)培訓(xùn)以及對審核人員加以指導(dǎo)和監(jiān)督，以確保管理和執(zhí)行審核的人員有能力完成要求的任務(wù)。在人員管理方面，應(yīng)確保其人員具有與醫(yī)療器械技術(shù)以及法規(guī)要求相關(guān)的實踐經(jīng)驗和知識背景[9]，記錄參與醫(yī)療器械審核和決策過程的所有人員的角色、職責(zé)和報告方式。在做出最終決定之前，審核人員的工作由獨立于審核小組的人員進(jìn)行審核和批準(zhǔn)，確保審核人員不審查和批準(zhǔn)自己負(fù)責(zé)的工作。

2.3 細(xì)化了對人員能力評估的要求

由于計劃管理員、首席審核員/最終評審員、審核員和技術(shù)專家在審核過程中發(fā)揮不同的作用，在不同角色能力水平的要求上有所區(qū)別。能力要求根據(jù)內(nèi)容不同分為基本能力、職能能力和技術(shù)能力，根據(jù)重要程度分為三個等級：3級表示必須具備的關(guān)鍵技能或知識，2級表示應(yīng)該具備的重要技能或知識，1級表示鼓勵具備的有幫助的技能或知識。審核機(jī)構(gòu)對于參與審核人員的能力評估中，不同角色對應(yīng)每項能力的水平要求各不相同，具體見表1～3[9]。其中計劃管理員在審核機(jī)構(gòu)的政策和程序中的技術(shù)能力應(yīng)是3級水平，以便能夠評估申請，確定所需審核團(tuán)隊能力，選擇審核團(tuán)隊成員并確定審核期限。

表1 基本能力等級

3 監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可審核機(jī)構(gòu)的評估過程

3.1 評估計劃

監(jiān)管機(jī)構(gòu)對審核機(jī)構(gòu)的評估認(rèn)可環(huán)節(jié)，目的在于保證審核機(jī)構(gòu)的管理體系符合法規(guī)要求并且有能力對醫(yī)療器械制造商進(jìn)行體系審核。根據(jù)不同情況，評估計劃中評估活動分為首次評估、監(jiān)督評估、再認(rèn)證評估等[12-14]，詳見圖2。第一階段的評估重點在于，通過審查機(jī)構(gòu)的體系文件及其對法規(guī)要求的理解程度，充分了解其組織結(jié)構(gòu)、運行模式和管理體系，確認(rèn)其涵蓋所有法規(guī)要求，為第二階段的現(xiàn)場評估做好準(zhǔn)備。第二階段的現(xiàn)場評估旨在評估審核機(jī)構(gòu)管理體系的實施情況，主要包括評估機(jī)構(gòu)實施、監(jiān)測、測量、報告和審查其活動的證據(jù)，對流程的運營控制，確認(rèn)其已進(jìn)行了內(nèi)部審核和管理評審等。見證審核是由監(jiān)管機(jī)構(gòu)派出的評估團(tuán)隊，在審核機(jī)構(gòu)對醫(yī)療器械制造商進(jìn)行審核期間評估審核機(jī)構(gòu)的表現(xiàn)，以驗證審核機(jī)構(gòu)在執(zhí)行審核時符合文件要求，能夠合理客觀報告審核發(fā)現(xiàn)，具備選擇合適檢查組的能力[15]。

表2 職能能力等級

表3 技術(shù)能力等級

圖2 評估計劃

3.2 評估過程

為規(guī)范監(jiān)管機(jī)構(gòu)評估團(tuán)隊對審核機(jī)構(gòu)的評估活動，確保評估團(tuán)隊能夠有針對性地進(jìn)行高效的評估活動，MDSAP文件中規(guī)定評估人員從六個過程按順序進(jìn)行評估[12]，每個過程的順序和具體包含的過程因素如圖3所示。管理過程主要為了確保審核機(jī)構(gòu)已經(jīng)建立并運行適當(dāng)有效的質(zhì)量管理體系，以確保審核結(jié)果和最終決策的可信度；測量、分析和改進(jìn)過程目的在于識別并調(diào)查實際和潛在的不合格項，適當(dāng)采取糾正和預(yù)防措施；能力管理過程旨在確保審核機(jī)構(gòu)中所有參與審核的人員均具備相應(yīng)能力可以勝任 審核工作，確保審核和決策過程結(jié)果可靠性。審核和決策過程主要在于對醫(yī)療器械制造商的審核要求和其他相關(guān)活動的控制管理。評估團(tuán)隊評估時不一定必須按照該評估順序，但必須確保評估活動能覆蓋六個過程。需要注意的是，一個過程的輸出通常直接或者間接形成對其他過程的輸入，每個過程的內(nèi)容之間是相互聯(lián)系的，評估團(tuán)隊?wèi)?yīng)注意每個過程之間的關(guān)聯(lián)度。

圖3 評估方法

3.3 評估結(jié)果

MDSAP中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將評估結(jié)果分為四個等級，級別1的嚴(yán)重性最低，級別4的嚴(yán)重性最高[7]。如果在同一評估周期中的兩次評估活動中，重復(fù)出現(xiàn)等級1、2或3的不合格項，則等級會升級一級。不同級別分別對應(yīng)內(nèi)容為：① 級別1：不合格項不太可能直接影響審核機(jī)構(gòu)正常運行有效的、道德的、公正的和稱職的組織機(jī)構(gòu)的能力；② 級別2：不合格項可能直接影響審核機(jī)構(gòu)正常運行有效的、道德的、公正的和稱職的組織機(jī)構(gòu)的能力，并且不太可能使制造商的質(zhì)量管理體系或其實施過程中的缺陷直接影響醫(yī)療器械的安全性和性能；③ 級別3：不合格項可能直接影響審核機(jī)構(gòu)正常運行有效的、道德的、公正的和稱職的組織機(jī)構(gòu)的能力，并且可能會使制造商的質(zhì)量管理體系或其實施過程中的缺陷直接影響醫(yī)療器械的安全性和性能，或者當(dāng)審核組織在公認(rèn)和指定范圍之外運營時；④ 級別4：出現(xiàn)可能涉及欺詐、不實陳述或偽造合格證據(jù)的證據(jù)。

4 對購買第三方服務(wù)的啟示

4.1 設(shè)置對第三方機(jī)構(gòu)資質(zhì)和人員能力的基本條件

與MDSAP中監(jiān)管機(jī)構(gòu)對審核機(jī)構(gòu)的評估認(rèn)可為周期持續(xù)性的過程評估不同，招標(biāo)采購的方式對第三方機(jī)構(gòu)的考核內(nèi)容會更側(cè)重考慮其組織機(jī)構(gòu)及人員資質(zhì)，主要關(guān)注以下三個方面。

（1）確保審核機(jī)構(gòu)建立并有效運行合適的管理體系，機(jī)構(gòu)內(nèi)部規(guī)章管理制度較為完善，能夠高質(zhì)量完成委托的生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系檢查工作。建議優(yōu)先考慮具備較為成熟的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)項目經(jīng)驗的機(jī)構(gòu)，包括在我國境內(nèi)具有MDSAP審核資質(zhì)或者承擔(dān)過類似政府醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系檢查項目等。

（2）確認(rèn)審核機(jī)構(gòu)選派能夠勝任體系檢查工作的人員組成檢查組，并合理評估審核人員能力，建立對人員能力持續(xù)評估與監(jiān)督機(jī)制。任用和選派審核人員時，審核機(jī)構(gòu)應(yīng)確保審核人員在教育背景、工作經(jīng)驗、必備能力以及培訓(xùn)要求等方面符合一定的要求，并為其檢查結(jié)果的真實性和有效性負(fù)責(zé)。

（3）聲明承諾審核過程中始終保持公正性與保密性，審核機(jī)構(gòu)及其審核員均應(yīng)簽署行為準(zhǔn)則和信息保密的相關(guān)承諾文件。在實施項目的檢查過程中，不得從事與自身業(yè)務(wù)相關(guān)的活動以謀取商業(yè)利益，也不得利用參與檢查期間接觸的數(shù)據(jù)資料、檢查情況及其他有關(guān)信息以獲取利益[16]。

4.2 規(guī)范第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量管理體系檢查的流程

為了確保第三方審核機(jī)構(gòu)對生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查工作的順利開展，以及檢查結(jié)果的有效性和可靠性，應(yīng)對第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量管理體系檢查的流程加以規(guī)范。

（1）編制檢查計劃。項目實施過程中，第三方審核機(jī)構(gòu)應(yīng)為項目中確定的每次檢查編制檢查計劃，確保參與檢查的有關(guān)人員就檢查活動的日程安排和實施達(dá)成一致。

（2）突出檢查重點。借鑒上海市藥品監(jiān)督管理局的實踐經(jīng)驗，將檢查重點定位為對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系有效運行評估，既能夠保證醫(yī)療器械上市后監(jiān)管中及時掌握企業(yè)對其生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的持續(xù)保持能力，也能夠減少第三方機(jī)構(gòu)開展檢查工作的阻力[16]。

（3）明確檢查依據(jù)。由于國內(nèi)多數(shù)企業(yè)的質(zhì)量管理體系水平就實現(xiàn)國際標(biāo)準(zhǔn)水平尚存在一定差距，建議以我國發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》[17]為現(xiàn)場檢查參照標(biāo)準(zhǔn)，在此基礎(chǔ)上側(cè)重考慮生產(chǎn)環(huán)節(jié)相關(guān)條款，而不強(qiáng)調(diào)體系的全面覆蓋。

（4）統(tǒng)一檢查報告。建議對存在質(zhì)量問題或安全隱患的情形，首先詳細(xì)記錄檢查現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的客觀現(xiàn)象以及細(xì)節(jié)情況；其次依據(jù)規(guī)范里的條款內(nèi)容描述并解釋不符合項；而后根據(jù)不符合項提供改進(jìn)完善建議。

4.3 建立基于風(fēng)險管理的檢查結(jié)果判定和處理機(jī)制

為確保對第三方機(jī)構(gòu)檢查過程所獲取的信息或數(shù)據(jù)進(jìn)行有效利用和科學(xué)處理，針對檢查結(jié)果的判定原則和處理措施，建議監(jiān)管部門研究基于風(fēng)險管理的應(yīng)對機(jī)制。

（1）通過風(fēng)險會商的形式，識別相關(guān)風(fēng)險信號，研究討論檢查結(jié)果中的不符合規(guī)范要求的內(nèi)容，并對風(fēng)險因素進(jìn)行分析，評價其對醫(yī)療器械產(chǎn)品安全和質(zhì)量的影響程度[18]。

（2）按照輕度風(fēng)險、中度風(fēng)險、中高度風(fēng)險、高度風(fēng)險四個級別，通過衡量檢查不合格項的嚴(yán)重程度、涉及范圍、是否直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量等方面，研究判定生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系檢查結(jié)果對應(yīng)的風(fēng)險級別。

（3）根據(jù)風(fēng)險級別對應(yīng)的質(zhì)量安全隱患程度，提出對應(yīng)的風(fēng)險預(yù)防或控制措施。檢查結(jié)果列為輕度風(fēng)險的，生產(chǎn)企業(yè)限期整改，提交整改報告后根據(jù)實際情況確定是否進(jìn)行現(xiàn)場復(fù)查，后續(xù)可適當(dāng)降低監(jiān)管頻次。檢查結(jié)果列為中度風(fēng)險的，生產(chǎn)企業(yè)限期整改，提交整改報告后安排現(xiàn)場復(fù)查，后續(xù)可保持監(jiān)管頻次。檢查結(jié)果列為中高度風(fēng)險的，生產(chǎn)企業(yè)停產(chǎn)整改，提交整改報告后安排跟蹤檢查，后續(xù)可列為重點監(jiān)管對象并加強(qiáng)監(jiān)管措施。檢查結(jié)果列為高度風(fēng)險的，生產(chǎn)企業(yè)立即停產(chǎn)，監(jiān)管部門介入調(diào)查。

4.4 研究對于第三方服務(wù)效果的綜合評價指標(biāo)體系

開展第三方機(jī)構(gòu)委托項目過程中，建立對于第三方機(jī)構(gòu)體系檢查服務(wù)效果的綜合評價指標(biāo)體系，將有利于探索構(gòu)建醫(yī)療器械上市后監(jiān)管中購買第三方服務(wù)的長效機(jī)制，逐步形成“企業(yè)自律、政府監(jiān)管、社會協(xié)同”的醫(yī)療器械質(zhì)量安全領(lǐng)域社會共治格局。對于第三方機(jī)構(gòu)的執(zhí)行效果可采取過程化考核方式，可從四個角度綜合考量。

（1）現(xiàn)場檢查執(zhí)行情況。根據(jù)第三方機(jī)構(gòu)出具的檢查評價報告、數(shù)據(jù)監(jiān)管平臺上檢查信息填報情況、項目進(jìn)展定期總結(jié)匯報等方面，評價第三方機(jī)構(gòu)的檢查活動完成度。

（2）企業(yè)意見反饋情況。通過問卷調(diào)查的形式了解被檢查生產(chǎn)企業(yè)對于第三方機(jī)構(gòu)檢查過程溝通、檢查結(jié)果及改進(jìn)建議等的意見，評價企業(yè)對第三方實施檢查的接受度。

（3）觀察員的評估意見?；谟^察員對檢查過程是否符合要求、檢查方法是否科學(xué)合理、檢查內(nèi)容是否深入細(xì)致等方面的意見[16]，評價觀察員對第三方檢查質(zhì)量的認(rèn)可度。

（4）管理體系運行情況。依據(jù)人員管理和培訓(xùn)情況、檢查過程管理情況、文件和記錄的信息管理情況、內(nèi)部審核和管理評審等，評價第三方機(jī)構(gòu)管理體系運行的持續(xù)有效性。

通過多維度的考量綜合評估第三方機(jī)構(gòu)對醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系檢查的勝任能力，為引入第三方力量參與監(jiān)管中機(jī)構(gòu)的選擇提供科學(xué)合理的依據(jù)。

5 結(jié)語

MDSAP作為國際醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域的最新成果[5]，經(jīng)過國際實踐考驗已獲得IMDRF多個成員國認(rèn)可，然而其通過評估認(rèn)可第三方審核機(jī)構(gòu)對制造商進(jìn)行體系審核的方式，與我國上市后監(jiān)管中購買第三方檢查服務(wù)的方式存在較大差異，在借鑒其經(jīng)驗的同時需要結(jié)合我國實際國情。對檢查機(jī)構(gòu)的選擇、檢查流程的設(shè)定、檢查結(jié)果的處理等方面都需要在我國現(xiàn)有法規(guī)體系下探索實踐，才能在醫(yī)療器械上市后生產(chǎn)監(jiān)管環(huán)節(jié)中順利引入第三方機(jī)構(gòu)參與體系檢查任務(wù)，強(qiáng)化醫(yī)療器械上市后監(jiān)管能力建設(shè)，構(gòu)建社會共治格局。