陶雪敏，方瑞，金鑫，羅春材，余石林，胡飛，王方，趙紹宏

1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 放射診斷科，北京 100853；2.北京青燕祥云科技有限公司，北京 100043

引言

隨著低劑量CT的普及和肺癌篩查人群的日益增加，越來(lái)越多的肺結(jié)節(jié)被檢出，而亞實(shí)性的肺結(jié)節(jié)常與肺癌相關(guān)，尤其是目前發(fā)病率最高的肺腺癌[1]。亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)包括不含實(shí)性成分的純磨玻璃密度結(jié)節(jié)和伴有實(shí)性成分的混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)[2]。既往研究[3-4]表明，長(zhǎng)期存在（存在時(shí)間≥3個(gè)月[5]）的亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)多為浸潤(rùn)性肺腺癌或其癌前病變。盡管如此，與實(shí)性肺結(jié)節(jié)相比，亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)較為緩慢，呈一個(gè)惰性的生長(zhǎng)方式[6]。正因?yàn)槿绱?，?dāng)前臨床對(duì)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的處理和隨訪尚存在爭(zhēng)議，尤其是實(shí)性成分＜5 mm的混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)以及不含實(shí)性成分的純磨玻璃密度結(jié)節(jié)[7-8]。Fleischner學(xué)會(huì)[2]指出，倍增時(shí)間是腫瘤體積或細(xì)胞數(shù)增加一倍的時(shí)間，它在腫瘤的定性中具有相當(dāng)重要的意義，是鑒別結(jié)節(jié)良惡性的重要指標(biāo)。據(jù)報(bào)道，三維的體積比二維的直徑更能反映亞實(shí)性結(jié)節(jié)的真實(shí)生長(zhǎng)[9-10]。

影像組學(xué)的概念在2012年由Lambin等[11]首次提出，即從放射影像的圖像中高通量地提取大量的影像特征。2017年Lambin等[12]進(jìn)一步提出，影像組學(xué)是一種高通量的圖像定量特征數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，可以搭建起醫(yī)學(xué)影像與精準(zhǔn)醫(yī)療之間的橋梁，應(yīng)用于臨床決策體系。近年來(lái)，影像組學(xué)作為人工智能的一個(gè)重要分支，在肺癌的精準(zhǔn)診治中發(fā)揮了重要的作用，例如肺癌的診斷、病理分型以及鑒別診斷等[13]。因此，本研究的目的是嘗試通過(guò)影像組學(xué)方法，預(yù)測(cè)長(zhǎng)期存在的亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的體積倍增時(shí)間，進(jìn)而分析其在隨訪中的價(jià)值，以提出合理的隨訪計(jì)劃。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集我院從2013年5月至2018年12月胸部螺旋CT掃描初次檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)且首次復(fù)查時(shí)間間隔12個(gè)月以上，隨機(jī)選取患者45例作為訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，其中男15例，女30例，年齡28～81歲；19例患者為單發(fā)的結(jié)節(jié)，26例患者為多發(fā)結(jié)節(jié)，共納入結(jié)節(jié)116對(duì)；結(jié)節(jié)前后兩次檢查間隔時(shí)間中位數(shù)為13個(gè)月（范圍：4～99個(gè)月）。另隨機(jī)選取27例患者作為測(cè)試集數(shù)據(jù)，其中男8例，女19例，年齡范圍31～80歲；其中12例患者為單發(fā)結(jié)節(jié)，15例患者為多發(fā)結(jié)節(jié)，共納入結(jié)節(jié)55個(gè)。

1.2 圖像獲取

采用美國(guó)Philips Brilliance 256 iCT或Siemens Cardiac 64排螺旋CT掃描儀?；颊呷⊙雠P位，雙臂上舉，頭先進(jìn)，均在吸氣末屏氣后掃描。掃描范圍包括從肺尖至膈下3 cm。掃描參數(shù)：管電壓120 kVp，自動(dòng)管電流調(diào)整技術(shù)，薄層重建層厚1 mm；肺窗窗寬1600 HU，窗位-600 HU；縱隔窗窗寬400 HU，窗位40 HU。復(fù)查時(shí)與首次掃描條件一致。

1.3 病灶分割

病灶感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI）的精準(zhǔn)劃分對(duì)影像特征的提取以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有著關(guān)鍵性的作用。為了減少手動(dòng)勾畫(huà)ROI區(qū)域造成的人為誤差（包括同一標(biāo)注人員前后兩次勾畫(huà)造成的組內(nèi)誤差以及不同勾畫(huà)人員勾畫(huà)造成的組間誤差）以及病灶邊緣信息的遺漏。本次研究采用PereDoc醫(yī)療影像標(biāo)注系統(tǒng)（http://imgant.peredoc.com/）的半自動(dòng)ROI勾畫(huà)方式進(jìn)行病灶分割。半自動(dòng)勾畫(huà)ROI是指由2位醫(yī)生大致逐層勾畫(huà)出結(jié)節(jié)的外邊緣，再用自適應(yīng)閾值分割[14]以達(dá)到更精準(zhǔn)的病灶分割，分割結(jié)果由一名高年資醫(yī)生審核。

1.4 結(jié)節(jié)匹配

通過(guò)算法對(duì)訓(xùn)練集前后兩次CT檢查上的同一亞實(shí)性結(jié)節(jié)進(jìn)行匹配，再由一位醫(yī)生和一位工程師核對(duì)結(jié)節(jié)是否匹配正確。有兩次檢查的患者共40例，有3次檢查的患者共5例，其中19例患者為單發(fā)結(jié)節(jié)，13例患者為2個(gè)結(jié)節(jié)，6例患者有3個(gè)結(jié)節(jié)，5例患者有4個(gè)結(jié)節(jié)，1例患者有5個(gè)結(jié)節(jié)，1例患者有6個(gè)結(jié)節(jié)；其中有3次檢查的5例患者，前后檢查匹配的次數(shù)為3次，分別是第1次和第2次檢查，第2次和第3次檢查，第1次和第3次檢查。116對(duì)結(jié)節(jié)前后兩次匹配均正確。

1.5 圖像特征提取與量化

由北京青燕祥云公司團(tuán)隊(duì)自行編程，從分割后的病灶中進(jìn)行特征提取。特征提取參照ISBI標(biāo)準(zhǔn)[15]。通過(guò)對(duì)病灶變化的觀察以及對(duì)結(jié)節(jié)生長(zhǎng)速率影響因素的了解，自行編程進(jìn)行影像組學(xué)特征的提取，其中下述影像組學(xué)特征的計(jì)算方法均可在ISBI中查看。以下為提取的影像組學(xué)特征及注釋?zhuān)崛×?類(lèi)共46個(gè)影像組學(xué)特征[16]，具體特征如表1所示。

1.6 數(shù)據(jù)分析

由于患者的隨訪間隔時(shí)間不等，原因在于不同的醫(yī)生隨訪建議不同以及患者的依從性不一致等，因此將亞實(shí)性結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化為增長(zhǎng)速率的預(yù)測(cè)。結(jié)節(jié)增長(zhǎng)率計(jì)算方式[17]見(jiàn)式(1)。

其中，y表示增長(zhǎng)率，V1、T1代表第一次所測(cè)的體積及檢查時(shí)間，V2、T2為第二次所測(cè)的體積及檢查時(shí)間，T2-T1代表兩次檢查的時(shí)間差（以月計(jì)算）。

亞實(shí)性結(jié)節(jié)增長(zhǎng)速率的分布散點(diǎn)圖如圖1所示。因此，結(jié)節(jié)的體積倍增時(shí)間，即當(dāng)V2=2V1時(shí)，T2-T1即Δt的計(jì)算方式可以轉(zhuǎn)化為Δt=1/GR。

圖1 亞實(shí)性結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)速率散點(diǎn)圖

1.7 特征篩選

特征選擇的任務(wù)是從一組數(shù)量為D的特征中選擇一組數(shù)量為d（D＞d）的一組最優(yōu)特征[18]，并且過(guò)濾掉噪音數(shù)據(jù)，LASSO[19]是一種基于一范式的特征選擇方法。與已有的特征選擇方法相比較，LASSO不僅能夠準(zhǔn)確地選擇出與類(lèi)標(biāo)簽強(qiáng)相關(guān)的變量，同時(shí)還具有特征選擇的穩(wěn)定性[20]。因此本研究利用LASSO回歸進(jìn)行特征篩選。首先將所有影像組學(xué)特征歸一化，歸一化的方法，見(jiàn)式(2)：

其中，z為歸一化的特征參數(shù)，μ為影像特征x的平均值，σ為影像組學(xué)特征的標(biāo)準(zhǔn)差。

LASSO回歸的損失函數(shù)表示為如式(3)：

其中，y表示增長(zhǎng)速率，βj為歸一化后的特征z的系數(shù)，λ為正則項(xiàng)參數(shù)。

LASSO回歸特征篩選后，非零系數(shù)的變量作為模型輸入變量。為了得到合適的正則項(xiàng)參數(shù)λ，使用k-fold交叉驗(yàn)證法來(lái)調(diào)節(jié)正則項(xiàng)參數(shù)λ，每調(diào)節(jié)一次參數(shù)，將系數(shù)不為零的自變量作為所選特征，利用k-fold（k=5）交叉驗(yàn)證法得到k次回歸的均方根誤差，計(jì)算k次交叉驗(yàn)證均方根誤差的平均值，均方根誤差用rmse表示，均方根誤差常用來(lái)作為機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)結(jié)果衡量的標(biāo)準(zhǔn)[21-22]，rmse計(jì)算公式如式(4)：

其中，n表示樣本個(gè)數(shù)，h(xi)表示模型輸出，y表示標(biāo)簽，即結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的真實(shí)時(shí)間。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用Python 3.8.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過(guò)LASSO篩選特征，從總的影像組學(xué)特征中篩選出對(duì)結(jié)節(jié)增長(zhǎng)貢獻(xiàn)最大的特征，將篩選出的特征作為自變量，利用多重線性回歸構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

2 結(jié)果

2.1 亞實(shí)性結(jié)節(jié)半自動(dòng)分割

先由2位醫(yī)生如圖2所示逐層大致勾畫(huà)出結(jié)節(jié)的外邊緣（同層面的病灶約占ROI的2/3，正常肺組織約占ROI的1/3），不含血管結(jié)構(gòu)，若有血管穿過(guò)病灶，則該血管當(dāng)作病灶內(nèi)的一部分處理，然后對(duì)手動(dòng)勾畫(huà)的ROI采用自適應(yīng)閾值分割達(dá)到更高的分割結(jié)果如圖3所示。

圖2 手動(dòng)逐層勾畫(huà)ROI

圖3 自適應(yīng)閾值分割

2.2 基于LASSO回歸及k-fold交叉驗(yàn)證法篩選的特征

LASSO回歸對(duì)46個(gè)影像組學(xué)特征以及2個(gè)臨床特征（患者的年齡、性別）進(jìn)行篩選，當(dāng)增大正則項(xiàng)參數(shù)時(shí)，正則項(xiàng)的懲罰力度加大，部分自變量的LASSO回歸系數(shù)變?yōu)榱?，則可以篩選出非零系數(shù)的特征作為模型的輸入變量。如圖4所示，當(dāng)λ為0.086時(shí)，均方根誤差下降到最低點(diǎn)，此時(shí)篩選出5個(gè)特征，分別是病人的年齡（Patient Age）、GLCM的熵（GLCM entropy）、GLSZM的小區(qū)域強(qiáng)調(diào)（GLSZM small area emphasis）、形態(tài)學(xué)特征的分形維數(shù)（Fractal Dimension）和致密度 2（Compactness2）。

圖4 基于LASSO回歸及k-fold交叉驗(yàn)證篩選的特征

2.3 基于多重線性回歸的模型

基于LASSO回歸以及k-fold交叉驗(yàn)證，篩選出5個(gè)特征及其系數(shù)，分別為Patient Age、GLCM entropy、GLSZM small area emphasis、Fractal Dimension 和 Compactness 2。在使用k-fold（k=5）交叉驗(yàn)證法選擇特征時(shí)，篩選出的5個(gè)特征在均方根誤差最小時(shí)的系數(shù)分別為0.024、0.010、-0.029、-0.013和0.018，此時(shí)的均方根誤差為0.036。由于本次入組患者前后兩次檢查時(shí)間間隔不定（中位數(shù)13個(gè)月，范圍4～99個(gè)月），因此通過(guò)預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)的增長(zhǎng)速率來(lái)間接預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間。進(jìn)行特征篩選與模型建立時(shí)，用式(2)對(duì)所有特征進(jìn)行歸一化。利用多重線性回歸建立預(yù)測(cè)亞實(shí)性結(jié)節(jié)的增長(zhǎng)速率模型前，將所有特征進(jìn)行歸一化處理，篩選出的5個(gè)特征歸一化需要的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差如表2所示。

表2 特征歸一化所需的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差

2.4 在測(cè)試集中驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)效果

將年齡及4種影像組學(xué)特征根據(jù)表2中的數(shù)據(jù)結(jié)果，經(jīng)過(guò)歸一化后分別代入式(5)即可預(yù)測(cè)出結(jié)節(jié)增長(zhǎng)速率，從而求得倍增時(shí)間。測(cè)試集驗(yàn)證結(jié)果如表3所示。

表3 影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)倍增速率部分結(jié)果展示

3 討論

在我們的研究中，找到了影響長(zhǎng)期存在亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的影像組學(xué)特征和臨床特征，影像組學(xué)特征分別為GLCM entropy、GLSZM small area emphasis、Fractal Dimension、Compactness2，臨床特征為患者的年齡。利用得到的這些特征計(jì)算亞實(shí)性結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)速率，并構(gòu)建了亞實(shí)性結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的預(yù)測(cè)模型。在驗(yàn)證集中，通過(guò)與亞實(shí)性結(jié)節(jié)的真實(shí)平均生長(zhǎng)速率（0.041 mm3/月）相比較，預(yù)測(cè)生長(zhǎng)速率為0.038 mm3/月，略小于亞實(shí)性結(jié)節(jié)的實(shí)際增長(zhǎng)速率。因此，本研究基本實(shí)現(xiàn)了基于影像組學(xué)對(duì)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)速率預(yù)測(cè)，從而估計(jì)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間?；诖搜芯浚覀兛梢酝ㄟ^(guò)患者初次的CT檢查，預(yù)測(cè)其倍增時(shí)間，以此作為一個(gè)重要的參照，給出長(zhǎng)期存在亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的隨訪建議。

既往的研究[23-24]通過(guò)公式VDT=[log2×T]/[log(Vfinal/Vinitial)]計(jì)算肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間，繼而鑒別難以定性的肺結(jié)節(jié)良惡性。該方法的主要缺點(diǎn)是需要兩次CT檢查才能確定結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間，增加患者的輻射暴露與心理負(fù)擔(dān)。本研究利用影像組學(xué)技術(shù)，嘗試找到通過(guò)一次CT檢查就能預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的方法，人類(lèi)肉眼很難做到這一點(diǎn)，當(dāng)然其結(jié)果的可靠性還需要更多前瞻性的臨床驗(yàn)證。

既往國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道良性肺結(jié)節(jié)倍增時(shí)間都長(zhǎng)于惡性肺結(jié)節(jié)，周科峰等[23]的研究報(bào)道炎性肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間非常短（小于30 d）或良性肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)（180 d以上），而惡性肺結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間由于病理類(lèi)型不同，平均倍增時(shí)間在35～136 d。齊琳琳等[24]研究發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性肺腺癌的倍增時(shí)間明顯短于微浸潤(rùn)性肺腺癌、原位腺癌、不典型腺瘤樣增生，且當(dāng)純磨玻璃肺結(jié)節(jié)的體積倍增時(shí)間＜2095.86 d時(shí)，提示其病理類(lèi)型為浸潤(rùn)性腺癌的可能性大。Qi等[25]認(rèn)為在初次CT檢查時(shí)，純磨玻璃密度的肺結(jié)節(jié)的體積可以預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)的增長(zhǎng)。本研究創(chuàng)新性的采用影像組學(xué)方法，通過(guò)首次的CT檢查圖像，找出了影響亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的影像組學(xué)及臨床特征，成功構(gòu)建了預(yù)測(cè)亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)速率的模型，并取得了一定的效果。

既往影像組學(xué)用于肺結(jié)節(jié)的研究時(shí)多基于肺結(jié)節(jié)的分類(lèi)。梁偉等[26]通過(guò)構(gòu)建獨(dú)特的影像組學(xué)特征，小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率為75%，可以提供良好的參考價(jià)值。Fan等[27]研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與傳統(tǒng)的CT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)或平均CT值相比，在術(shù)前鑒別磨玻璃結(jié)節(jié)浸潤(rùn)性（即浸潤(rùn)性肺腺癌與非浸潤(rùn)性病變）時(shí)有更高的預(yù)測(cè)效能。而本研究利用是基于影像組學(xué)特征建立亞實(shí)性結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的預(yù)測(cè)模型，由于不同結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間是完全不同的，且倍增時(shí)間是一個(gè)連續(xù)性的變量，因此不能用分類(lèi)變量的評(píng)價(jià)方法，如準(zhǔn)確率等，所以我們使用均方根誤差來(lái)評(píng)價(jià)回歸模型[21-22]。本研究的均方根誤差為0.036，同時(shí)在測(cè)試集中驗(yàn)證了該模型，效果較好。

本研究不足的地方在于：① 樣本量較少，在后期我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)量以取得更具魯棒性的預(yù)測(cè)模型；② 本研究是半自動(dòng)勾畫(huà)病灶 ，較為費(fèi)時(shí)費(fèi)力，但保證了病灶分割的準(zhǔn)確性同時(shí)保留了病灶的邊緣性；③ 本研究除性別和年齡外，未納入更多的臨床特征；④ 本研究只納入體積倍增時(shí)間，沒(méi)有納入質(zhì)量倍增時(shí)間。由于本研究是探索性研究，后期我們會(huì)針對(duì)以上缺點(diǎn)提出解決方案優(yōu)化模型。

總之，本研究通過(guò)影像組學(xué)特征的提取與篩選，找出了影響亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的影像組學(xué)特征，并成功建立了亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)倍增時(shí)間的預(yù)測(cè)模型，對(duì)長(zhǎng)期存在的亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)隨訪周期和隨訪間隔的復(fù)查策略提供了重要的量化信息，有助于臨床決策。