杜培，方堅(jiān)，廖亮，陽(yáng)華湘

安康市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科1、感染性疾病科2，陜西 安康 725000

肺結(jié)核是臨床治療中常見的慢性肺部疾病，由結(jié)核分歧桿菌引起，危害性、傳染性均較大，是威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，隨著病情的進(jìn)展，耐多藥結(jié)核菌的出現(xiàn)，給臨床治療肺結(jié)核帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)[1]。臨床認(rèn)為，至少對(duì)兩種及以上的抗結(jié)核藥有耐藥性的患者才能被稱為耐多藥肺結(jié)核，其癥狀主要表現(xiàn)為消瘦、悶熱、咳血、呼吸較困難，對(duì)患者的生活造成不良影響，甚至危及患者生命[2-3]。有學(xué)者指出，耐多藥肺結(jié)核屬呼吸系統(tǒng)難治疾病，治療時(shí)間長(zhǎng)，且需要與多種抗菌藥物聯(lián)合運(yùn)用才能徹底清除致病菌[4]。左氧氟沙星是臨床用于治療耐多藥肺結(jié)核的常用藥物之一，能夠抑制結(jié)核分歧桿菌肽基-RNA，發(fā)揮強(qiáng)效殺菌作用，而卷曲霉素對(duì)結(jié)核分歧桿菌DNA 的合成發(fā)揮抑制作用，并能夠快速將其殺滅，具有吸收好、滲透性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。但卷曲霉素、左氧氟沙星屬于兩種不同作用機(jī)制的抗生素，臨床關(guān)于其聯(lián)合運(yùn)用的相關(guān)報(bào)道較少[5]。為此，筆者開展了卷曲霉素聯(lián)合左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核的研究，觀察其治療效果及對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2018年12月安康市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的耐多藥肺結(jié)核86例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)》[6]中關(guān)于耐多藥結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案規(guī)則治療3個(gè)月或不規(guī)則治療1年以上，且痰菌陽(yáng)性及藥敏試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果提示對(duì)利福平、異煙肼耐藥；③病程＜36個(gè)月且對(duì)兩種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺外結(jié)合者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；③伴有惡性腫瘤或本研究藥物過敏；④認(rèn)知功能障礙或合并冠心病患者。采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。對(duì)照組中男性21例，女性22例；年齡32～65 歲，平均(48.12±3.89)歲；病程3～30 個(gè)月，平均(16.12±4.28)個(gè)月；初治19例，復(fù)治24例。觀察組中男性23例，女性20例；年齡33～65歲，平均(49.02±3.90)歲；病程3～30 個(gè)月，平均(15.98±4.19)個(gè)月；初治20 例，復(fù)治23 例。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 該組患者采用常規(guī)治療，即采用3SELPaZ/18ELPa 化療方案治療。其中S 代表鏈霉素0.75 g/支，E 代表乙胺丁醇0.25 g/支，L 代表利福噴汀0.15 g/粒，Pa 代表?xiàng)钏徕c。各種藥物均按照常規(guī)劑量及用法使用，將100 mL生理鹽水與0.75 g鏈霉菌充分稀釋后靜脈滴注治療，左氧氟沙星(生產(chǎn)廠家：第一三共制藥(北京)有限公司；規(guī)格：0.5 g×4 片；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040091)口服治療，0.5 g/次，次/d，所有患者治療過程中均服用保肝藥物。強(qiáng)化治療3 個(gè)月，鞏固期9 個(gè)月，共治療12個(gè)月。

1.2.2 觀察組 該組患者采用卷曲霉素結(jié)合左氧氟沙星治療，即選用3CVLPa/18VLPa 化療方案治療。其中C 代表卷曲霉素0.75 g/支，V 代表左氧氟沙星0.10 g/片，利福噴汀代表0.15 g/粒，Pa 代表?xiàng)钏徕c。上述藥物均按照常規(guī)劑量、用法使用，100 mL 生理鹽水加入0.75 g鏈霉菌中靜滴治療，每日口服1次(0.5 g)左氧氟沙星，治療過程中服用護(hù)肝藥物。強(qiáng)化治療3個(gè)月，鞏固期9個(gè)月，共治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 ①比較兩組患者治療12個(gè)月后的效果。②記錄兩組患者治療前、治療后肝功能[血清堿性磷酸酶(ALP)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)]、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白M(IgM)變化。檢測(cè)方法：采集患者用藥前、用藥結(jié)束時(shí)外周靜脈血5 mL，常溫靜置30 min后以3 000 r/min行離心處理，保存待測(cè)。采用上海博瑞生化科技有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中IgA、IgG、IgM、IL-17、IL-6、TNF-α指標(biāo)；采用深圳邁瑞生物醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)BS-220型全自動(dòng)生化分析儀器測(cè)定肝功能指標(biāo)，步驟按試劑盒(儀器)說明書進(jìn)行。③統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 以《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[7]為依據(jù)，對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：X線檢查結(jié)果顯示病灶全部得以吸收，且大空洞縮?。?/2，痰菌結(jié)果為陰性；有效：X 線檢結(jié)果顯示病灶部分吸收，大空洞縮小或無(wú)無(wú)變化；無(wú)效：癥狀未見改善，部分患者病情加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為95.35%，明顯高于對(duì)照組的76.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.198，P=0.013＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的肝功能比較 治療前，兩組患者的肝功能比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的ALP、ALT、AST 明顯升高，且觀察組上述各指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的肝功能比較(，U/L)

表2 兩組患者治療前后的肝功能比較(，U/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組患者治療前后的血清炎癥因子比較 治療前，兩組患者的IL-17、IL-6、TNF-α水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IL-17 水痘升高，但I(xiàn)L-6、TNF-α水平降低，且觀察組患者的上述指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清炎癥因子比較(，ng/mL)

表3 兩組患者治療前后的血清炎癥因子比較(，ng/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組患者治療前后的免疫功能比較 治療前，兩組患者的免疫功能比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IgA、IgG、IgM明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(，g/L)

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(，g/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.99%，明顯低于對(duì)照組的23.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.440，P=0.035＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

肺結(jié)核是常見傳染性疾病之一，在我國(guó)每年大約有600 萬(wàn)新發(fā)結(jié)核病患者，其中死亡人數(shù)不低于2 萬(wàn)，危及患者生命安全。化療藥物運(yùn)用提高了肺結(jié)核的治愈率，與此同時(shí)也增加了耐多藥結(jié)核病的發(fā)生率[8]。數(shù)據(jù)顯示，目前結(jié)核病患者的耐藥多率已經(jīng)高達(dá)25.00%，增加臨床治療難度，且預(yù)后差[9]。徹底殺滅結(jié)合桿菌、改善患者免疫功能是治療耐多藥結(jié)核病的關(guān)鍵。

左氧氟沙星是臨床常用的抗菌藥物，可與結(jié)合桿菌脫氧核糖核酸拓?fù)湟桩悩?gòu)酶相互作用，對(duì)DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制具有抑制作用，有效殺滅病菌[10]。卷曲霉素是近年來(lái)逐漸發(fā)展起來(lái)的新型抗菌藥物，抗菌活性強(qiáng)，通過抑制細(xì)菌DNA 復(fù)制發(fā)揮殺滅結(jié)合分歧桿菌的效果，在治療耐多藥肺結(jié)核上效果明顯[11]。研究表明，將左氧氟沙星與卷曲霉素聯(lián)合用于治療耐多藥肺結(jié)核，可有效殺死致病菌，效果顯著[12]。因此本研究根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的抗結(jié)核原則采用卷曲霉素聯(lián)合左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療總有效率為95.35%，明顯高于常規(guī)治療總有效率的76.74%，證實(shí)兩者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，更有利于殺死結(jié)核分歧桿菌，提高治療效果。

IL-17可介導(dǎo)炎性反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體免疫應(yīng)答，對(duì)疾病的發(fā)生及發(fā)展均產(chǎn)生影響，而耐多藥結(jié)核病患者體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞17 表達(dá)水平因病情影響受抑制，降低IL-17。炎癥反應(yīng)中最早的炎癥因子為TNF-α，其高水平表達(dá)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺損傷；IL-6屬炎癥反應(yīng)中的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，能夠發(fā)揮刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌的作用，對(duì)分泌出的白細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞趨化作用，一般情況下呈低水平表達(dá)，當(dāng)患者出現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核時(shí)，其IL-6在機(jī)體內(nèi)呈低表達(dá)水平；一旦患者出現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核時(shí)，其水平異常升高，促使病情發(fā)展[13-14]。本研究表明，聯(lián)合治療后患者IL-6、TNF-α表達(dá)水平降低，而IL-17升高，效果優(yōu)于常規(guī)治療患者，提示聯(lián)合治療可更加有效地改善患者的炎性因子水平，有助于疾病轉(zhuǎn)歸。研究表明，既往臨床用于治療耐多藥肺結(jié)核治療的藥物中均會(huì)對(duì)肝臟組織產(chǎn)生負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步導(dǎo)致患者肝臟功能受損，對(duì)此學(xué)者建議在耐多藥肺結(jié)核治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能指標(biāo)變化[15]。本研究對(duì)比分析了兩種治療方案對(duì)患者肝功能的影響，結(jié)果表明，治療前后患者的肝功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，且與治療前比較，患者的肝功能指標(biāo)ALP、ALT、AST 均升高，且聯(lián)合治療患者肝功能指標(biāo)ALP、ALT、AST 高于常規(guī)治療患者，表明兩種治療方案均對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者的肝功能損傷小。

免疫功能異常參與了耐多藥結(jié)核病的發(fā)生及發(fā)展，多數(shù)情況下，耐多藥結(jié)核病患者的免疫功能合并減退現(xiàn)象[16]。研究表明，細(xì)胞免疫和體液免疫均參與了肺結(jié)核疾病的發(fā)生及發(fā)展，而體液免疫是影響耐多藥肺結(jié)核患者的重要因素，通過檢測(cè)血清的IgA、IgG、IgM含量進(jìn)行測(cè)定，可反映患者的免疫功能，同時(shí)也可用于評(píng)估患者的病情[17]。資料表明，耐多藥肺結(jié)核患者受病情影響，導(dǎo)致免疫功能降低，進(jìn)一步導(dǎo)致患者對(duì)結(jié)核桿菌的抵抗能力降低，加速病情進(jìn)展，危及患者生命安全。本結(jié)果顯示，治療后患者的免疫功能指標(biāo)IgA、IgG、IgM表達(dá)水平均升高，且聯(lián)合治療患者免疫功能明顯高于常規(guī)治療患者，提示卷曲霉素結(jié)合左氧氟沙星可增強(qiáng)患者的免疫功能，提高機(jī)體抵抗病毒的能力，從而提高臨床治療效果。此外本研究表明，聯(lián)合治療患者不良反應(yīng)發(fā)生率為6.99%，明顯低于常規(guī)治療患者的23.26%，表明聯(lián)合治療對(duì)患者產(chǎn)生的副作用小，安全性高。

綜上所述，卷曲霉素結(jié)合左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核效果明顯，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，不會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，有效抑制炎癥因子水平，不良反應(yīng)低，建議在臨床推廣使用。