薛懷建 王丹 盛瑋

高膽紅素血癥是新生兒期常見一種疾病，大多預(yù)后良好，但受機體狀態(tài)、內(nèi)環(huán)境等多種因素影響，部分患兒可能發(fā)生重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病，損害神經(jīng)系統(tǒng)，給患兒和家庭帶來嚴(yán)重傷害，因此早期預(yù)測新生兒高膽紅素血癥患兒膽紅素腦病的風(fēng)險，對指導(dǎo)臨床綜合管理疾病、決策等意義重大［1］。神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y，NPY）是含量最豐富的神經(jīng)肽之一，在急性腦損傷中表達水平升高，病情改善后降低［2］?？偰懠t素（Total serum bilirubin，TSB）可反映新生兒高膽紅素血癥病情程度［3］；血漿白蛋白（Albumin，ALB）不成熟與新生兒高膽紅素血癥發(fā)病有關(guān)，既往資料［4］顯示，間接膽紅素與ALB 比值增大，并發(fā)膽紅素腦病風(fēng)險升高。乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）幾乎存在于機體所有組織中，其水平越高，高膽紅素血癥病情程度越嚴(yán)重，有助于患兒病情的評估［5］。但目前關(guān)于NPY、TSB/ALB、LDH 對新生兒高膽紅素血癥腦病預(yù)測效能尚未闡明，本研究對此進行探討，旨在為臨床預(yù)測膽紅素腦病的發(fā)生風(fēng)險提供參考，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2021年1月本院收治的98例新生兒高膽紅素血癥患兒，根據(jù)是否并發(fā)膽紅素腦病分為腦病組（n=12）、無腦病組（n=86）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒高膽紅素血癥和膽紅素腦病的診斷參考《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》［6］；②胎齡＞35 周；③患兒監(jiān)護人自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因感染、藥物因素引起的黃疸者；②腦發(fā)育異常者；有窒息、宮內(nèi)窘迫史者；③伴有感染性腦損傷者；④合并血液系統(tǒng)疾病者。本研究獲本院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集患兒母親年齡、母親體質(zhì)量指數(shù)、妊娠合并癥、新生兒性別、早產(chǎn)、新生兒日齡、出生體重、高膽紅素血癥嚴(yán)重程度，其中高膽紅素血癥嚴(yán)重程度根據(jù)總膽紅素水平評估，輕度：總膽紅素221.00～256.50 μmol/L；中 度：總 膽 紅 素256.51～342.00 μmol/L；重度：總膽紅素＞342.00 μmol/L［6］。

1.2.2 各指標(biāo)檢測

于治療前采集外周血標(biāo)本5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清NPY、TSB 水平，并進行血常規(guī)檢測，記錄ALB、TSB/ALB，采用酶速率法檢測血清LDH。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 處理，計量資料以（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗，采用Spearman 分析各指標(biāo)與病情程度的關(guān)系，采用多因素Logistic 回歸方程分析膽紅素腦病的相關(guān)影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC）及ROC 下面積（AUC）分析各指標(biāo)預(yù)測膽紅素腦病的價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組母親年齡、母親體質(zhì)量指數(shù)、妊娠合并癥、新生兒性別、早產(chǎn)、新生兒日齡、出生體重比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；腦病組疾病嚴(yán)重程度與無腦病組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data between 2 groups［（±s），n（%）］

資料母親年齡（歲）母親體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）妊娠合并癥無妊娠期糖尿病妊娠期高血壓新生兒性別（男/女）早產(chǎn)否是新生兒日齡（d）出生體重（kg）疾病嚴(yán)重程度輕度中度重度腦病組（n=12）30.65±2.72 23.61±1.37 10（83.33）1（8.33）1（8.33）7/5 10（83.33）2（16.67）8.16±2.04 5.89±1.35 0（0）5（41.67）7（58.33）無腦病組（n=86）29.86±2.94 23.49±1.45 76（88.37）6（6.98）4（4.65）58/28 77（89.53）9（10.47）8.42±1.87 5.34±1.67 25（29.07）40（46.51）21（24.42）t/χ2值0.879 0.270 0.3370.845 0.0900.765 0.022 0.446 1.091 7.7820.020 P 值0.382 0.788 0.881 0.656 0.278

2.2 兩組各指標(biāo)比較

腦病組NPY、TSB/ALB、LDH 高于無腦病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組TSB、ALB 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組各指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of indicators between 2 groups（±s）

表2 兩組各指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of indicators between 2 groups（±s）

指標(biāo)NPY（ng/L）TSB（μmol/L）ALB（g/L）TSB/ALB LDH（U/L）腦病組（n=12）7.12±2.29 308.78±56.79 33.89±3.85 9.11±0.51 476.84±108.26無腦病組（n=86）3.50±0.92 290.15±50.33 35.26±4.05 8.23±0.44 385.68±112.86 t 值10.109 1.183 1.104 6.366 2.633 P 值＜0.001 0.240 0.272＜0.001 0.010

2.3 各指標(biāo)與病情程度關(guān)系

以兩組各指標(biāo)作為源數(shù)據(jù)，采用Spearman 進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，NPY（r=0.615，P＜0.001）、TSB/ALB（r=0.715，P＜0.001）、LDH（r=0.649，P＜0.001）與病情程度呈正相關(guān)。

2.4 多因素分析

以是否發(fā)生膽紅素腦病為因變量（未發(fā)生賦值為0，發(fā)生賦值1），納入NPY、TSB/ALB、LDH 作為自變量（低于均值賦值為1，高于均值賦值為2，三者均值依次為3.94 ng/L、8.34、396.84 U/L），應(yīng)用多因素Logistic 回歸方程分析，結(jié)果顯示，將病情程度控制后，NPY 仍與膽紅素腦病發(fā)病相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 膽紅素腦病的多因素Logistic 回歸方程分析Table 3 Multivariate Logistic regression equation analysis of bilirubin encephalopathy

2.5 各指標(biāo)的預(yù)測價值

以腦病組為陽性樣本，以無腦病組為陰性樣本，繪制各指標(biāo)預(yù)測膽紅素腦病的ROC 曲線，結(jié)果顯示，NPY、TSB/ALB、LDH 預(yù)測膽紅素腦病的AUC 分 別 為0.838、0.820、0.761（P＜0.05）；由 于TSB/ALB 的敏感度最高，NPY 的特異度最高，故應(yīng)用Logistic 二元擬合回歸構(gòu)建兩者聯(lián)合預(yù)測膽紅素腦病的模型，結(jié)果顯示，TSB/ALB+NPY 預(yù)測膽紅素腦病的AUC 為0.903（P＜0.05）。見表4、圖1。

表4 ROC 分析結(jié)果Table4 ROC analysis results

圖1 各指標(biāo)的預(yù)測價值Figure 1 The predicted value of each indicator

3 討論

NPY 在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，具有增強血管收縮、刺激單核細胞激活等功能，在新生兒缺血缺氧性腦病中含量升高，可反映腦損傷情況［7］。陳清等［8］研究顯示，高膽紅素血癥腦損傷患兒NPY 高于健康對照新生兒，且病情越嚴(yán)重，NPY越高，本研究觀點與之一致。新生兒高膽紅素血癥腦病發(fā)生后，隨著TSB 水平升高，經(jīng)血腦屏障進入腦組織TSB 逐漸增多，能通過破壞鈣離子平衡功能，降低線粒體功能，引起神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷，并能對小腦、基底節(jié)區(qū)、前庭神經(jīng)等造成神經(jīng)毒性，從而引起NPY 升高，且NPY 越高，提示患兒病情越嚴(yán)重，因此檢測NPY 有助于評估病情程度。將病情程度控制后，NPY 仍與膽紅素腦病發(fā)病相關(guān)，佐證了NPY 具有預(yù)測膽紅素腦病風(fēng)險的潛質(zhì)。當(dāng)NPY＞5.35 ng/L 時，預(yù)測膽紅素腦病的敏感度為83.33%，特異度為73.26%，能為臨床提供客觀的數(shù)據(jù)參考。

TSB 升高是新生兒高膽紅素血癥的一個重要特征，與新生兒腦電圖表現(xiàn)具有相關(guān)性，一般認為，對胎齡大于35 周新生兒，TSB≥342 μmol/L 時有發(fā)生膽紅素腦病風(fēng)險，可用于腦損傷的評估［9］。但筆者長期臨床工作經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，TSB 未達以上水平時，亦可存在膽紅素腦損傷，尤其是合并溶血、感染、早產(chǎn)等因素時，結(jié)合資料［10-11］分析，新生兒紅細胞被破壞后，產(chǎn)生未結(jié)合的膽紅素，入血后大多與ALB 結(jié)合形成復(fù)合物，超出ALB 結(jié)合能力的部分即為游離的未結(jié)合膽紅素（具有神經(jīng)毒性），目前普遍認同，膽紅素腦病的發(fā)生主要是游離膽紅素通過血管屏障對神經(jīng)細胞產(chǎn)生損傷，故從理論上，游離膽紅素是反映膽紅素毒性的敏感證據(jù)，而外周血中游離膽紅素檢測不易實現(xiàn)，在膽紅素代謝中，游離膽紅素結(jié)合ALB 后不易透過血腦屏障，因此單純依賴TSB可能會低估膽紅素對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。本研究素腦病患兒TSB/ALB 高于單純高膽紅素血癥者，與病情程度呈正相關(guān)，與代紅等［12］報道相似，佐證了TSB/ALB 可作為預(yù)測膽紅素腦病的一個指標(biāo)。當(dāng)TSB/ALB＞8.70 時，預(yù)測膽紅素腦病的敏感度為91.67%，特異度為72.09%，呈現(xiàn)出較高的預(yù)測價值。

LDH 屬于氫轉(zhuǎn)移酶，能轉(zhuǎn)移氫。與健康新生兒相比，高膽紅素血癥者LDH 水平更高［13］。本研究顯示，膽紅素腦病患兒LDH 高于單純高膽紅素血癥者，與病情程度有關(guān)，且將病情程度控制后，LDH 仍與膽紅素腦病發(fā)生相關(guān)。陳秀霞等［14］報道，新生兒膽紅素腦病患兒LDH 高于非膽紅素腦病者，佐證了LDH 在評估膽紅素腦病中的價值。LDH 廣泛分布于多種細胞中，生理狀態(tài)下在胞質(zhì)內(nèi)含量豐富，不能通過細胞膜，高膽紅素血癥并發(fā)膽紅素腦病時，神經(jīng)細胞受到損傷或凋亡，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)LDH 通過細胞膜，釋放至胞外，并通過受損的血腦屏障進入外周循環(huán)，從而引起外周血LDH 升高［15］。LDH 越高，新生兒高膽紅素血癥者病情越嚴(yán)重，發(fā)生膽紅素腦病的風(fēng)險越高，臨床上宜加強對此類患兒病情監(jiān)測和管理，以預(yù)防不良預(yù)后的發(fā)生。

綜上，NPY、TSB/ALB、LDH 在新生兒高膽紅素血癥腦病中水平升高，有助于評估患兒病情程度，預(yù)測膽紅素腦病的發(fā)生風(fēng)險，從而為臨床提供客觀、實質(zhì)性參考。