王 偉

(漯河市郾城區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科，河南 漯河 462300)

乳腺癌(BC)是女性高發(fā)惡性腫瘤，且患病率逐年遞增，嚴(yán)重威脅女性生命安全[1]。BC患者中，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)陽(yáng)性約30%，其惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，臨床尚缺乏針對(duì)性治療方案[2]。目前，臨床治療HER-2陽(yáng)性BC以化療為主。曲妥珠單抗以HER-2為靶點(diǎn)，可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。多項(xiàng)研究報(bào)道，曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案應(yīng)用于Her-2陽(yáng)性BC患者，可提高客觀緩解率[3-4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，雌、孕激素受體(ER、PR)、細(xì)胞核相關(guān)抗原(Ki67)與HER-2陽(yáng)性BC密切相關(guān)，對(duì)療效有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[5]?；诖耍狙芯恐荚谔接懬字閱慰孤?lián)合TAC化療方案治療Her-2陽(yáng)性乳腺癌的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年2月至2018年10月收治的Her-2陽(yáng)性BC患者94例，根據(jù)治療方案不同分為兩組，每組各47例。常規(guī)組年齡35～72歲，平均(50.61±6.89)歲；TNM分期：Ⅱ期6例，ⅢA期20例，ⅢB期21例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～29 kg/m2，平均(22.87±1.85)kg/m2。聯(lián)合組年齡34～75歲，平均(52.03±7.32)歲；TNM分期：Ⅱ期5例，ⅢA期19例，ⅢB期23例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～29 kg/m2，平均(23.14±2.07)kg/m2。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理、免疫組化確診為BC。②Her-2陽(yáng)性。③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。④TNM分期Ⅱ～Ⅲ期。⑤患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙。②急慢性感染。③合并其他惡性腫瘤。④遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 方法

常規(guī)組： 采用TAC化療方案治療。多西他賽(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20093648，規(guī)格：2.0 ml∶80 mg)75 mg/m2+表阿霉素(北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20143165，規(guī)格：10 mg)40 mg/m2+環(huán)磷酰胺(山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H14023686，規(guī)格：0.2 g)500 mg/m2。3周為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。

聯(lián)合組： 于常規(guī)組基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗[Roche Pharma(Schweiz)Ltd,國(guó)藥準(zhǔn)字：S20150067，規(guī)格：440 mg(20 ml)/瓶]，首次劑量4 mg/kg，靜脈滴注，之后維持2 mg/kg，1次/周。3周為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①療效。腫瘤病灶全部消失為完全緩解；病灶最大徑×垂直徑減少≥50%為部分緩解；病灶最大徑×垂直徑增加≥20%為進(jìn)展；介于部分緩解、進(jìn)展之間為穩(wěn)定。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后免疫功能指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)。③治療前后血清腫瘤標(biāo)志物[多肽特異性抗原(TPS)、癌胚抗原(CEA)、糖蛋白153(CAl53)]水平?？崭谷§o脈血3 ml，離心后取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定TPS、CEA、CAl53。④治療前后孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)、細(xì)胞核相關(guān)抗原(Ki67)表達(dá)。穿刺獲取活檢標(biāo)本，采用免疫組化Envision法(丹麥DAKO公司)檢測(cè)PR、ER、Ki67水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組疾病控制率高于常規(guī)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 免疫功能指標(biāo)

治療后，聯(lián)合組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于常規(guī)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物

治療后，聯(lián)合組血清TPS、CEA、CAl53水平低于常規(guī)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 PR、ER、Ki67表達(dá)

治療后，聯(lián)合組PR、ER表達(dá)高于常規(guī)組，Ki67表達(dá)低于常規(guī)組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組PR、ER、Ki67表達(dá)比較

3 討論

Her-2屬表皮生長(zhǎng)因子受體家族，其過(guò)表達(dá)與BC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)差等多種預(yù)后不良因素緊密相關(guān)[6]。化療是Her-2陽(yáng)性BC綜合治療中不可或缺的一部分，可減少腫瘤灶期，降低腫瘤細(xì)胞活力，為手術(shù)創(chuàng)造有利條件，其中新輔助化療最為常見。多西他賽是紫杉醇類抗腫瘤藥物，可通過(guò)抑制微管解聚，加強(qiáng)微管蛋白聚合，阻滯細(xì)胞于G2和M期，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。蒽環(huán)類聯(lián)合多西紫杉醇類藥物的TAC化療方案在BC患者中顯示了較好療效[7]。

曲妥珠單抗是Her-2受體單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合HER-2受體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞核內(nèi)，抑制Her-2循環(huán)到腫瘤細(xì)胞膜，加速Her-2蛋白質(zhì)旁路降解，進(jìn)而防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)為惡性表型。同時(shí)，曲妥珠單抗可改善Her-2過(guò)表達(dá)對(duì)癌細(xì)胞的治療(放化療等)耐受，增強(qiáng)抗腫瘤效果。另研究表明，曲妥珠單抗可作用于免疫細(xì)胞，形成抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)，促進(jìn)免疫細(xì)胞聚集，消滅腫瘤細(xì)胞[8]。周永安等[9]研究顯示，Her-2陽(yáng)性BC患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇注射液治療，可降低Her-2及細(xì)胞凋亡相關(guān)因子表達(dá)，提高客觀有效率、疾病控制率。郭智慧等[10]研究表明，曲妥珠單抗用于Her-2陽(yáng)性BC患者新輔助化療，可改善患者免疫功能。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組疾病控制率高于常規(guī)組，治療后聯(lián)合組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于常規(guī)組(P<0.05)，表明Her-2陽(yáng)性BC患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合TAC化療方案治療，可改善免疫功能，效果顯著，與上述研究結(jié)果一致。腫瘤標(biāo)志物是惡性腫瘤早期診斷、惡性程度及療效評(píng)估的重要指標(biāo)，TPS、CEA、CAl53均為BC常見腫瘤標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清TPS、CEA、CAl53水平低于常規(guī)組(P<0.05)，表明Her-2陽(yáng)性BC患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合TAC化療方案治療，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合治療可提高抗腫瘤效果。

乳腺是性激素靶器官，PR、ER是調(diào)節(jié)性器官生長(zhǎng)發(fā)育的受體。研究證實(shí)，BC患者PR、ER低表達(dá)，與組織學(xué)分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[11]。Ki67是參與DNA合成的蛋白質(zhì)，可反映腫瘤細(xì)胞增殖活性[12]。Farhat等[13]研究顯示，HER-2陽(yáng)性BC患者Ki67與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組PR、ER表達(dá)高于常規(guī)組，Ki67表達(dá)低于常規(guī)組(P<0.05)，提示Her-2陽(yáng)性BC患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合TAC化療方案治療，可調(diào)節(jié)PR、ER、Ki67表達(dá)，考慮與曲妥珠單抗弱化Her-2表達(dá)，降低腫瘤惡性程度有關(guān)。

綜上所述，Her-2陽(yáng)性BC患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合TAC化療方案治療，可改善免疫功能，調(diào)節(jié)PR、ER、Ki67表達(dá)，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，效果顯著。