張丹鳳，邱剛，喻國(guó)燊，奚振華，潘文良，馬小董

心房顫動(dòng)是缺血性卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與無心房顫動(dòng)者相比，伴有心房顫動(dòng)的缺血性卒中患者病死率、致殘率及住院時(shí)間均顯著增加[1]。口服抗凝藥物治療可有效預(yù)防心房顫動(dòng)患者缺血性卒中的發(fā)生，而抗凝治療不足則與缺血性卒中和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[2-6]。目前全球范圍內(nèi)普遍存在著抗凝治療不足的問題，研究顯示，住院期間啟動(dòng)規(guī)范的抗凝治療有助于提高患者抗凝治療的依從性和安全性[2]。本研究旨在調(diào)查嘉興地區(qū)急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者的抗凝治療現(xiàn)狀，分析其影響因素，為改善此類患者的抗凝治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)納入2016年1月-2020年12月基于CT臨床數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)對(duì)卒中醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)的研究登記庫-Ⅱ（computer analysing system to improve stroke management quality evaluation-Ⅱ，CASE-Ⅱ）登記的嘉興地區(qū)卒中中心急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)住院患者的信息。CASE-Ⅱ是一項(xiàng)前瞻性的針對(duì)住院卒中患者的多中心登記研究，嘉興地區(qū)參與登記的卒中中心包括嘉興市第二醫(yī)院、海鹽縣人民醫(yī)院、桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院、海寧市人民醫(yī)院、嘉善縣第一人民醫(yī)院、平湖市第一人民醫(yī)院、嘉興市第一醫(yī)院、桐鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院和桐鄉(xiāng)市中醫(yī)院。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭顱CT/MRI檢查證實(shí)；③發(fā)病7 d內(nèi)；④出院診斷合并心房顫動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院期間藥物治療及出院帶藥等關(guān)鍵指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)估、合并癥（高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動(dòng)、冠心病、卒中史、腎功能不全、肺炎、深靜脈血栓、住院期間發(fā)生任意顱內(nèi)出血等）、抗血栓藥物（包括抗血小板藥物和抗凝藥物）使用史、吸煙史、是否接受再灌注治療（溶栓或取栓）、住院首次凝血檢測(cè)結(jié)果、出院接受抗血栓藥物治療情況等。血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)估采用CHA2DS2-VASc。本研究重要指標(biāo)定義或標(biāo)準(zhǔn)如下：①高血壓：未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg[8]；②糖尿?。旱湫吞悄虿“Y狀，合并隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白≥6.5%[9]；③血脂異常：既往有血脂異常史，目前正在服用調(diào)脂藥物或符合下列一項(xiàng)或以上者：TC≥6.2 mmol/L，LDL-C≥3.4 mmol/L，TG≥2.3 mmol/L[10]；④冠心病：有冠心病癥狀和（或）典型心電圖表現(xiàn)[11]；⑤卒中史包括出血性卒中、缺血性卒中和TIA病史[12]；⑥住院期間發(fā)生任意顱內(nèi)出血：頭顱影像學(xué)檢查證實(shí)有顱內(nèi)出血[13]。

1.3 分組和數(shù)據(jù)比較 根據(jù)患者出院時(shí)是否接受抗凝治療（以出院帶藥中是否有抗凝藥物為準(zhǔn)）分為出院抗凝組與出院未抗凝組，對(duì)兩組患者的人口學(xué)信息、臨床特點(diǎn)等進(jìn)行單因素分析和多因素分析，分析急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者出院接受抗凝治療的獨(dú)立影響因素。在既往已經(jīng)診斷心房顫動(dòng)且卒中高危（CHA2DS2-VASc≥2分）的患者亞群中，按照此次住院前是否接受抗凝治療分為抗凝組與未抗凝組，采用單因素分析和多因素分析探索該亞組人群抗凝治療的獨(dú)立影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法。以出院時(shí)是否接受抗凝治療為因變量，以單因素分析中P＜0.05的變量為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，計(jì)算自變量的OR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 最終納入2005例患者，平均年齡77±8歲，男性979例（48.8%），女性1026例（51.2%）；無抗血栓治療禁忌證者1817例，出院帶抗血栓藥物者1525例（83.9%），未帶抗血栓藥物者292例（16.1%），其中因自動(dòng)出院/轉(zhuǎn)院而拒絕帶藥者127例（7.0%），出院未帶抗血栓藥物且原因不詳者165例（9.1%）；無抗血栓治療禁忌證且出院帶抗血栓藥物的1525例患者中，出院時(shí)單純抗血小板藥物治療者775例（50.8%），單純抗凝藥物治療者721例（47.3%），抗血小板藥物和抗凝藥物聯(lián)合治療者29例（1.9%），本組患者基線特征詳見表1。

表1 急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者的基線特征

2.2 急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者抗凝治療影響因素 本組研究人群中出院抗凝組750例，出院未抗凝組1255例。單因素分析結(jié)果顯示，與出院未抗凝組比較，出院抗凝組平均年齡更低，有吸煙史者比例更高，基線收縮壓和NIHSS評(píng)分更低，住院時(shí)間更長(zhǎng)，合并腎功能不全、肺炎、貧血、消化道出血和住院期間任意顱內(nèi)出血發(fā)生率更低，男性比例和住院期間深靜脈血栓發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

多因素分析結(jié)果顯示，年齡、NIHSS評(píng)分、住院時(shí)間，以及是否合并住院期間任意顱內(nèi)出血、消化道出血、肺炎、深靜脈血栓是急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者出院時(shí)接受抗凝治療與否的獨(dú)立影響因素。其中低齡（OR0.964，95%CI0.952～0.976）、低基線NIHSS評(píng)分（OR0.935，95%CI0.920～0.951）、長(zhǎng)住院時(shí)間（OR1.045，95%CI1.025～1.066）、合并深靜脈血栓（OR2.797，95%CI1.472～5.311）的患者更多接受抗凝治療，合并住院期間任意顱內(nèi)出血（OR0.085，95%CI0.038～0.188）、消化道出血（OR0.503，95%CI0.257～0.985）、肺炎（OR0.646，95%CI0.488～0.856）的患者更少接受抗凝治療（表2）。

表2 急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者出院接受抗凝治療的影響因素的logistic回歸分析

2.3 心房顫動(dòng)且卒中高?；颊呖鼓委熡绊懸蛩?既往確診心房顫動(dòng)且卒中高危（CHA2DS2-VASc≥2分）患者有954例，未抗凝組801例（84.0%），抗凝組153例（16.0%），其中單純抗凝治療148例（15.5%），抗血小板藥物聯(lián)合抗凝治療5例（0.5%）。單因素分析顯示，與未抗凝組比較，抗凝組年齡更低，基線收縮壓更低，有卒中/TIA病史、糖尿病病史者比例更高，抗血小板藥物應(yīng)用率更低，降壓藥物、調(diào)節(jié)血脂藥物和降糖藥物應(yīng)用率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另外，兩組的凝血指標(biāo)差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?；谂R床經(jīng)驗(yàn)，上述指標(biāo)中既往其他藥物治療史及入院后凝血指標(biāo)不是患者既往應(yīng)用抗凝藥物的影響因素，故未將既往其他藥物治療史及凝血指標(biāo)納入多因素分析。多因素分析結(jié)果顯示，低齡（OR0.957，95%CI0.938～0.975）、低收縮壓（OR0.985，95%CI0.977～0.993）、卒中/TIA病史（OR2.773，95%CI1.954～3.936）是心房顫動(dòng)且卒中高?；颊呓邮芸鼓委煹莫?dú)立保護(hù)因素（表3）。

表3 心房顫動(dòng)且卒中高危（CHA2DS2-VASc≥2分）患者既往接受抗凝治療的影響因素的logistic回歸分析

3 討論

嘉興地區(qū)急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者出院接受抗凝治療的患者比例僅41.3%（750/1817），與2019年我國(guó)卒中報(bào)告中的急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者抗凝率（43.8%）相比還存在一定差距[14]。

既往研究表明，高齡、依從性差的心房顫動(dòng)患者接受抗凝治療比例低[15]。老年心房顫動(dòng)患者常合并其他疾病，而且多存在血栓或出血傾向疾病，可能是導(dǎo)致高齡患者抗凝率較低的原因之一[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，低齡、卒中嚴(yán)重程度較輕、合并深靜脈血栓是患者出院接受抗凝治療的獨(dú)立保護(hù)因素，而住院期間發(fā)生任意的顱內(nèi)出血、消化道出血、肺炎則是出院接受抗凝治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)師在制訂抗凝治療方案時(shí)應(yīng)較多考慮患者的共病情況和出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，還發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)的住院時(shí)間與出院接受抗凝藥物治療有關(guān)，或許是因?yàn)椴∏榈幕謴?fù)及完善的評(píng)估給臨床醫(yī)師提供了更充分的時(shí)間與機(jī)會(huì)進(jìn)行抗凝決策。

本研究發(fā)現(xiàn)住院期間合并肺炎患者出院接受抗凝治療的比例低，這一點(diǎn)需要臨床醫(yī)師注意，因?yàn)槟壳吧袩o研究提示肺炎會(huì)增加抗凝風(fēng)險(xiǎn)，因此該指標(biāo)可能僅是反映了臨床醫(yī)師在抗凝治療時(shí)對(duì)患者的選擇傾向。既往研究報(bào)道卒中相關(guān)性肺炎是卒中預(yù)后不良的相關(guān)因素，由此造成的較差臨床狀況可能是臨床醫(yī)師考慮抗凝治療延遲的原因[17]。卒中相關(guān)性肺炎發(fā)生的原因包括疾病本身導(dǎo)致的誤吸、長(zhǎng)期臥床、醫(yī)療相關(guān)的呼吸道侵入性操作、院內(nèi)交叉感染等，提示在缺血性卒中急性期應(yīng)重視對(duì)肺炎的預(yù)防與管理。

顱內(nèi)出血、消化道出血是延緩或阻止患者抗凝治療的主要因素，但需要強(qiáng)調(diào)的是，出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者常伴有高栓塞風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)將出血高風(fēng)險(xiǎn)視為永久的抗凝治療禁忌。既往研究顯示，對(duì)既往有出血病史的患者，醫(yī)師再次為其開具華法林處方的可能性減少21%[18]。同時(shí)，鑒于應(yīng)用華法林抗凝治療的亞洲人群顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～3.9倍[19]，部分醫(yī)師對(duì)抗凝治療存在疑惑，而有出血病史的患者也會(huì)因過于擔(dān)心再次出血而抵觸應(yīng)用抗凝藥物。因此，針對(duì)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)高且同時(shí)伴有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)利用客觀的評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估，并在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行抗凝治療，盡可能地糾正可控制的出血危險(xiǎn)因素，以減少抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)，而不是直接拒絕抗凝治療。

本研究還提示既往診斷心房顫動(dòng)且卒中高?；颊呓邮芸鼓委煹谋壤齼H為16.0%，遠(yuǎn)低于目前全球的抗凝治療率42%～60%[3-5，20-21]。另外，還發(fā)現(xiàn)既往接受抗凝治療的患者入院時(shí)收縮壓低于未接受抗凝治療的患者，反映血壓控制良好與患者抗凝藥物依從性高有關(guān)，提示患者教育的重要性。本研究中既往使用抗凝藥物的患者，住院期間首次INR檢測(cè)值平均為1.6±0.7，并未達(dá)到抗凝治療的目標(biāo)值，可能是本次卒中的原因之一。較低的心房顫動(dòng)抗凝率與不規(guī)范的抗凝治療，為未來改進(jìn)嘉興地區(qū)心房顫動(dòng)患者的抗凝治療提供了方向。

本研究尚存在一些不足：一方面，本研究是基于數(shù)據(jù)庫登記開展的研究，盡管是前瞻性和獨(dú)立性收集數(shù)據(jù)，但統(tǒng)計(jì)分析是回顧性的，可能存在選擇偏倚；另一方面，本研究?jī)H分析了患者的出院帶藥情況，缺少對(duì)出院后用藥情況的隨訪，由此得到的抗凝率可能存在一定偏倚。

【點(diǎn)睛】來自CASE-Ⅱ嘉興地區(qū)卒中中心2016年1月-2020年12月的數(shù)據(jù)顯示，嘉興地區(qū)急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者的抗凝治療率（41.3%）較低，低齡、低基線NIHSS評(píng)分、長(zhǎng)住院時(shí)間、合并深靜脈血栓有利于抗凝藥物的使用，而住院期間發(fā)生顱內(nèi)出血、消化道出血和肺炎不利于抗凝藥物的使用。