張丹鳳，邱剛，喻國燊，奚振華，潘文良，馬小董

心房顫動是缺血性卒中發(fā)生的獨立危險因素，且與無心房顫動者相比，伴有心房顫動的缺血性卒中患者病死率、致殘率及住院時間均顯著增加[1]?？诜鼓幬镏委熆捎行ьA防心房顫動患者缺血性卒中的發(fā)生，而抗凝治療不足則與缺血性卒中和全因死亡風險增加相關[2-6]。目前全球范圍內(nèi)普遍存在著抗凝治療不足的問題，研究顯示，住院期間啟動規(guī)范的抗凝治療有助于提高患者抗凝治療的依從性和安全性[2]。本研究旨在調(diào)查嘉興地區(qū)急性缺血性卒中合并心房顫動患者的抗凝治療現(xiàn)狀，分析其影響因素，為改善此類患者的抗凝治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入2016年1月-2020年12月基于CT臨床數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)對卒中醫(yī)療質(zhì)量改進的研究登記庫-Ⅱ（computer analysing system to improve stroke management quality evaluation-Ⅱ，CASE-Ⅱ）登記的嘉興地區(qū)卒中中心急性缺血性卒中合并心房顫動住院患者的信息。CASE-Ⅱ是一項前瞻性的針對住院卒中患者的多中心登記研究，嘉興地區(qū)參與登記的卒中中心包括嘉興市第二醫(yī)院、海鹽縣人民醫(yī)院、桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院、海寧市人民醫(yī)院、嘉善縣第一人民醫(yī)院、平湖市第一人民醫(yī)院、嘉興市第一醫(yī)院、桐鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院和桐鄉(xiāng)市中醫(yī)院。

納入標準：①年齡≥18歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中缺血性卒中的診斷標準[7]，并經(jīng)頭顱CT/MRI檢查證實；③發(fā)病7 d內(nèi)；④出院診斷合并心房顫動。排除標準：住院期間藥物治療及出院帶藥等關鍵指標數(shù)據(jù)缺失。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、入院時NIHSS評分、血栓栓塞危險評估、合并癥（高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動、冠心病、卒中史、腎功能不全、肺炎、深靜脈血栓、住院期間發(fā)生任意顱內(nèi)出血等）、抗血栓藥物（包括抗血小板藥物和抗凝藥物）使用史、吸煙史、是否接受再灌注治療（溶栓或取栓）、住院首次凝血檢測結果、出院接受抗血栓藥物治療情況等。血栓栓塞危險評估采用CHA2DS2-VASc。本研究重要指標定義或標準如下：①高血壓：未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg[8]；②糖尿病：典型糖尿病癥狀，合并隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白≥6.5%[9]；③血脂異常：既往有血脂異常史，目前正在服用調(diào)脂藥物或符合下列一項或以上者：TC≥6.2 mmol/L，LDL-C≥3.4 mmol/L，TG≥2.3 mmol/L[10]；④冠心?。河泄谛牟“Y狀和（或）典型心電圖表現(xiàn)[11]；⑤卒中史包括出血性卒中、缺血性卒中和TIA病史[12]；⑥住院期間發(fā)生任意顱內(nèi)出血：頭顱影像學檢查證實有顱內(nèi)出血[13]。

1.3 分組和數(shù)據(jù)比較 根據(jù)患者出院時是否接受抗凝治療（以出院帶藥中是否有抗凝藥物為準）分為出院抗凝組與出院未抗凝組，對兩組患者的人口學信息、臨床特點等進行單因素分析和多因素分析，分析急性缺血性卒中合并心房顫動患者出院接受抗凝治療的獨立影響因素。在既往已經(jīng)診斷心房顫動且卒中高危（CHA2DS2-VASc≥2分）的患者亞群中，按照此次住院前是否接受抗凝治療分為抗凝組與未抗凝組，采用單因素分析和多因素分析探索該亞組人群抗凝治療的獨立影響因素。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布的以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計量資料不符合正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s確切概率法。以出院時是否接受抗凝治療為因變量，以單因素分析中P＜0.05的變量為自變量，進行l(wèi)ogistic回歸分析，計算自變量的OR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線特征 最終納入2005例患者，平均年齡77±8歲，男性979例（48.8%），女性1026例（51.2%）；無抗血栓治療禁忌證者1817例，出院帶抗血栓藥物者1525例（83.9%），未帶抗血栓藥物者292例（16.1%），其中因自動出院/轉(zhuǎn)院而拒絕帶藥者127例（7.0%），出院未帶抗血栓藥物且原因不詳者165例（9.1%）；無抗血栓治療禁忌證且出院帶抗血栓藥物的1525例患者中，出院時單純抗血小板藥物治療者775例（50.8%），單純抗凝藥物治療者721例（47.3%），抗血小板藥物和抗凝藥物聯(lián)合治療者29例（1.9%），本組患者基線特征詳見表1。

表1 急性缺血性卒中合并心房顫動患者的基線特征

2.2 急性缺血性卒中合并心房顫動患者抗凝治療影響因素 本組研究人群中出院抗凝組750例，出院未抗凝組1255例。單因素分析結果顯示，與出院未抗凝組比較，出院抗凝組平均年齡更低，有吸煙史者比例更高，基線收縮壓和NIHSS評分更低，住院時間更長，合并腎功能不全、肺炎、貧血、消化道出血和住院期間任意顱內(nèi)出血發(fā)生率更低，男性比例和住院期間深靜脈血栓發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

多因素分析結果顯示，年齡、NIHSS評分、住院時間，以及是否合并住院期間任意顱內(nèi)出血、消化道出血、肺炎、深靜脈血栓是急性缺血性卒中合并心房顫動患者出院時接受抗凝治療與否的獨立影響因素。其中低齡（OR0.964，95%CI0.952～0.976）、低基線NIHSS評分（OR0.935，95%CI0.920～0.951）、長住院時間（OR1.045，95%CI1.025～1.066）、合并深靜脈血栓（OR2.797，95%CI1.472～5.311）的患者更多接受抗凝治療，合并住院期間任意顱內(nèi)出血（OR0.085，95%CI0.038～0.188）、消化道出血（OR0.503，95%CI0.257～0.985）、肺炎（OR0.646，95%CI0.488～0.856）的患者更少接受抗凝治療（表2）。

表2 急性缺血性卒中合并心房顫動患者出院接受抗凝治療的影響因素的logistic回歸分析

2.3 心房顫動且卒中高?；颊呖鼓委熡绊懸蛩?既往確診心房顫動且卒中高危（CHA2DS2-VASc≥2分）患者有954例，未抗凝組801例（84.0%），抗凝組153例（16.0%），其中單純抗凝治療148例（15.5%），抗血小板藥物聯(lián)合抗凝治療5例（0.5%）。單因素分析顯示，與未抗凝組比較，抗凝組年齡更低，基線收縮壓更低，有卒中/TIA病史、糖尿病病史者比例更高，抗血小板藥物應用率更低，降壓藥物、調(diào)節(jié)血脂藥物和降糖藥物應用率更高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。另外，兩組的凝血指標差異也有統(tǒng)計學意義（P<0.05）?；谂R床經(jīng)驗，上述指標中既往其他藥物治療史及入院后凝血指標不是患者既往應用抗凝藥物的影響因素，故未將既往其他藥物治療史及凝血指標納入多因素分析。多因素分析結果顯示，低齡（OR0.957，95%CI0.938～0.975）、低收縮壓（OR0.985，95%CI0.977～0.993）、卒中/TIA病史（OR2.773，95%CI1.954～3.936）是心房顫動且卒中高?；颊呓邮芸鼓委煹莫毩⒈Ｗo因素（表3）。

表3 心房顫動且卒中高危（CHA2DS2-VASc≥2分）患者既往接受抗凝治療的影響因素的logistic回歸分析

3 討論

嘉興地區(qū)急性缺血性卒中合并心房顫動患者出院接受抗凝治療的患者比例僅41.3%（750/1817），與2019年我國卒中報告中的急性缺血性卒中合并心房顫動患者抗凝率（43.8%）相比還存在一定差距[14]。

既往研究表明，高齡、依從性差的心房顫動患者接受抗凝治療比例低[15]。老年心房顫動患者常合并其他疾病，而且多存在血栓或出血傾向疾病，可能是導致高齡患者抗凝率較低的原因之一[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，低齡、卒中嚴重程度較輕、合并深靜脈血栓是患者出院接受抗凝治療的獨立保護因素，而住院期間發(fā)生任意的顱內(nèi)出血、消化道出血、肺炎則是出院接受抗凝治療的獨立危險因素，提示臨床醫(yī)師在制訂抗凝治療方案時應較多考慮患者的共病情況和出血風險。此外，還發(fā)現(xiàn)較長的住院時間與出院接受抗凝藥物治療有關，或許是因為病情的恢復及完善的評估給臨床醫(yī)師提供了更充分的時間與機會進行抗凝決策。

本研究發(fā)現(xiàn)住院期間合并肺炎患者出院接受抗凝治療的比例低，這一點需要臨床醫(yī)師注意，因為目前尚無研究提示肺炎會增加抗凝風險，因此該指標可能僅是反映了臨床醫(yī)師在抗凝治療時對患者的選擇傾向。既往研究報道卒中相關性肺炎是卒中預后不良的相關因素，由此造成的較差臨床狀況可能是臨床醫(yī)師考慮抗凝治療延遲的原因[17]。卒中相關性肺炎發(fā)生的原因包括疾病本身導致的誤吸、長期臥床、醫(yī)療相關的呼吸道侵入性操作、院內(nèi)交叉感染等，提示在缺血性卒中急性期應重視對肺炎的預防與管理。

顱內(nèi)出血、消化道出血是延緩或阻止患者抗凝治療的主要因素，但需要強調(diào)的是，出血風險高的患者常伴有高栓塞風險，不應將出血高風險視為永久的抗凝治療禁忌。既往研究顯示，對既往有出血病史的患者，醫(yī)師再次為其開具華法林處方的可能性減少21%[18]。同時，鑒于應用華法林抗凝治療的亞洲人群顱內(nèi)出血風險增加1.5～3.9倍[19]，部分醫(yī)師對抗凝治療存在疑惑，而有出血病史的患者也會因過于擔心再次出血而抵觸應用抗凝藥物。因此，針對缺血性卒中風險高且同時伴有出血風險的患者，應利用客觀的評估工具進行評估，并在嚴密監(jiān)測下進行抗凝治療，盡可能地糾正可控制的出血危險因素，以減少抗凝出血風險，而不是直接拒絕抗凝治療。

本研究還提示既往診斷心房顫動且卒中高危患者接受抗凝治療的比例僅為16.0%，遠低于目前全球的抗凝治療率42%～60%[3-5，20-21]。另外，還發(fā)現(xiàn)既往接受抗凝治療的患者入院時收縮壓低于未接受抗凝治療的患者，反映血壓控制良好與患者抗凝藥物依從性高有關，提示患者教育的重要性。本研究中既往使用抗凝藥物的患者，住院期間首次INR檢測值平均為1.6±0.7，并未達到抗凝治療的目標值，可能是本次卒中的原因之一。較低的心房顫動抗凝率與不規(guī)范的抗凝治療，為未來改進嘉興地區(qū)心房顫動患者的抗凝治療提供了方向。

本研究尚存在一些不足：一方面，本研究是基于數(shù)據(jù)庫登記開展的研究，盡管是前瞻性和獨立性收集數(shù)據(jù)，但統(tǒng)計分析是回顧性的，可能存在選擇偏倚；另一方面，本研究僅分析了患者的出院帶藥情況，缺少對出院后用藥情況的隨訪，由此得到的抗凝率可能存在一定偏倚。

【點睛】來自CASE-Ⅱ嘉興地區(qū)卒中中心2016年1月-2020年12月的數(shù)據(jù)顯示，嘉興地區(qū)急性缺血性卒中合并心房顫動患者的抗凝治療率（41.3%）較低，低齡、低基線NIHSS評分、長住院時間、合并深靜脈血栓有利于抗凝藥物的使用，而住院期間發(fā)生顱內(nèi)出血、消化道出血和肺炎不利于抗凝藥物的使用。