林瀟，李鴻茹，陳愉生，陳東杰，胡辛蘭，陳發(fā)林，林帆

福建省立醫(yī)院，a 老年醫(yī)學科,b 呼吸與危重癥醫(yī)學科,c 檢驗科，福州 350001

念珠菌血癥是臨床常見的院內(nèi)獲得性血流感染病原體，隨著臨床上侵襲性操作技術、廣譜抗生素、免疫抑制劑等的廣泛應用，以及器官移植手術的增加，念珠菌血癥的發(fā)病率正逐年升高。該病在北美和歐洲地區(qū)醫(yī)院獲得性血流感染中分別排名第4位[1]和第7位[2]。近年來耐藥菌株的增加及非白色念珠菌感染的比例升高[3]，使得該病治療尤為棘手。血尿素氮與血清白蛋白比值(BUN/ALB)是醫(yī)院獲得性肺炎死亡相關的獨立危險因素[4]，該指標與念珠菌血癥預后的關系，目前尚未見相關研究。本研究通過對2017年1月至2020年1月福建省立醫(yī)院收治的念珠菌血癥患者進行回顧性研究，旨在探討病原菌分布、臨床特點及BUN/ALB對預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析福建省立醫(yī)院2017年1月至2020年1月住院的念珠菌血癥患者共74例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：根據(jù)2016年美國感染病學會制定的《念珠菌病臨床實踐指南》[5]，至少1次血培養(yǎng)結果為念珠菌，同時伴有血流感染臨床表現(xiàn)者。排除標準：年齡<18歲；孕婦；血培養(yǎng)為念珠菌屬但考慮為污染或缺乏血流感染臨床表現(xiàn)；病歷資料不完整者。

1.3 研究方法

1.3.1 收集患者病歷資料 包括性別、年齡、基礎疾病、用藥史、實驗室檢查、急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHE-Ⅱ)、序貫器官衰竭評分(SOFA)、侵襲性操作、治療方案及轉(zhuǎn)歸等。

1.3.2 病原學檢測及藥敏試驗 所有標本采用Bact/Alert 3D血培養(yǎng)儀(法國梅里埃公司)進行培養(yǎng)，分離出的念珠菌通過科瑪嘉顯色平板進行顏色鑒別。如無法明確菌種，則采用YST鑒定卡或API 20C AUX試劑條(法國梅里埃公司)進行菌種鑒定。用藥敏試劑條ATB Fungus3進行藥敏試驗，藥敏結果按照美國臨床和實驗室標準協(xié)會M27-A真菌藥物敏感試驗標準進行判定。

2 結果

2.1 一般資料 74例患者中男56例(75.7%)，年齡20～97歲，中位年齡為68歲。其中來自重癥監(jiān)護病房(ICU)34例(45.9%)，其他來自泌尿外科、胃腸外科、神經(jīng)外科、呼吸內(nèi)科、肝膽外科、老年科等。

2.2 基礎疾病 69例(93.2%)入院時有基礎疾病。其中惡性實體腫瘤36例(48.6%)，高血壓25例(33.8%)，心腦血管疾病25例(33.8%)，糖尿病18例(24.3%)，腎臟疾病16例(21.6%)，呼吸系統(tǒng)疾病12例(16.2%)，急性創(chuàng)傷或燒傷8例(10.8%)，類風濕關節(jié)炎2例(2.7%)。

2.3 感染前治療情況及侵襲性操作 發(fā)生念珠菌血癥前使用糖皮質(zhì)激素10例(13.5%)，免疫抑制劑1例(1.4%)，異基因造血干細胞移植1例(1.4%)，腫瘤化療11例(14.9%)，放療3例(4.1%)，過去30 d內(nèi)行外科手術45例(60.8%)，發(fā)病前2周使用抗生素治療71例(95.9%)，其中聯(lián)用2種及以上抗生素50例(67.6%)。住院期間深靜脈置管或經(jīng)外周中心靜脈置管(PICC)55例(74.3%)，氣管插管或切開34例(45.9%)，留置胃管52例(70.3%)，留置導尿管61例(82.4%)，留置引流管40例(54.1%)。

2.4 念珠菌種類及藥敏結果 74例患者血培養(yǎng)共分離出79株念珠菌，有5例在同1份血標本中培養(yǎng)出2種念珠菌。其中白色念珠菌36株(45.6%)，光滑念珠菌20株(25.3%)，近平滑念珠菌17株(21.5%)，熱帶念珠菌5株(6.3%)，克柔念珠菌1株(1.3%)。念珠菌對常用抗真菌藥物敏感性見表1。

表1 念珠菌對抗真菌藥物的敏感率(%)

2.5 治療及預后 60例患者接受抗真菌治療，其中19例患者接受2種抗真菌藥物，5例患者接受3種抗真菌藥物。使用的抗真菌藥物分別為氟康唑(31例，51.7%)，卡泊芬凈(26例，43.3%)，伏立康唑(22例，36.7%)，兩性霉素B(10例，16.7%)。病情好轉(zhuǎn)出院30例，病情惡化主動出院20例，死亡24例。

2.6 預后影響因素分析 將出院結局分為好轉(zhuǎn)組和惡化組(包括自動出院及死亡)。單因素分析提示高BUN/ALB、APACHE Ⅱ評分升高、SOFA評分升高、感染前2周內(nèi)使用2種及以上抗生素、合并細菌性血流感染、留置胃管均與患者疾病惡化的風險增加有關(P<0.05)，見表2。將上述指標進行多因素logistic回歸分析，結果顯示高BUN/ALB、合并細菌性血流感染與病情惡化的風險獨立相關，見表3。

表2 念珠菌血癥患者預后的單因素分析

表3 念珠菌血癥患者預后的多因素logistic回歸分析

2.7 ROC曲線分析 以BUN/ALB為檢驗變量，預后為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線(圖1)，曲線下面積為0.689。當BUN/ALB為0.42時，約登指數(shù)最大，為0.403。靈敏度為63.6%，特異度為76.7%。

注：BUN/ALB為血尿素氮與血清白蛋白比值。

3 討論

本研究中患者入住單元主要來自ICU。ICU患者病情危重，常合并多器官功能障礙、免疫力低下，需使用多種廣譜抗生素治療，另外大部分患者常于體腔內(nèi)留置導管，破壞了皮膚黏膜等生理屏障功能，容易繼發(fā)侵襲性念珠菌感染。本研究中，住在外科病房的研究對象發(fā)病率高于住在內(nèi)科的，其原因考慮與外科手術操作次數(shù)多、創(chuàng)傷患者多有關，與既往研究[6]一致。研究發(fā)現(xiàn)念珠菌血癥發(fā)生的危險因素包括既往基礎疾病(惡性腫瘤、糖尿病)，抗生素及糖皮質(zhì)激素的應用、過去30 d內(nèi)手術史，長期胃腸外營養(yǎng)及中心靜脈插管等侵入性操作[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)大部分患者有基礎疾病，其中惡性實體腫瘤、高血壓、心腦血管疾病、糖尿病較為常見。另外本研究中外科手術、侵入性操作、發(fā)病前2周使用2種及以上抗生素的患者比例較高，提示上述因素為念珠菌血癥發(fā)病的高危因素。

本研究提示白色念珠菌仍是醫(yī)院獲得性念珠菌血癥最常見的病原菌，與國內(nèi)外流行病學結果[9-10]一致。但近年來，非白色念珠菌血癥的發(fā)病率也在不斷上升[11-12]，甚至有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，非白色念珠菌血癥病死率有趕超白色念珠菌血癥的趨勢[13]，值得臨床醫(yī)生高度警惕。藥敏研究發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B對所有念珠菌屬均敏感，氟胞嘧啶對克柔念珠菌以外的其他念珠菌屬也有良好抗菌作用，但上述藥物存在腎毒性、肝毒性等不良反應，臨床使用中應權衡利弊，密切監(jiān)測藥物毒副作用。三唑類藥物中，伏立康唑?qū)Π咨钪榫c非白色念珠菌的敏感率較高，且不良反應小，可作為藥敏結果發(fā)布前的經(jīng)驗性用藥。非白色念珠菌對氟康唑、伊曲康唑有一定耐藥率，尤其是光滑念珠菌對這兩種抗真菌藥物的耐藥率高，需引起臨床醫(yī)師足夠關注。

本研究中，因病情惡化而自動出院和死亡的人數(shù)多達44例(59.5%)，與趙慧穎等[14]研究得出的病死率(57.9%)較接近，說明該病的病情危重、預后不佳。多因素分析提示合并細菌性血流感染與該病惡化的風險增加獨立相關。動物實驗[15]發(fā)現(xiàn)，念珠菌會造成組織屏障的破壞，促使金黃色葡萄球菌更易侵入機體，引發(fā)膿毒血癥，另有文獻[16]發(fā)現(xiàn)，鏈球菌屬與念珠菌屬存在共生及協(xié)同作用。一旦合并細菌性血流感染則更容易發(fā)展為膿毒性休克，即使早期積極的聯(lián)合抗感染治療仍不能有效遏制病情加重，預后差[17]。既往研究發(fā)現(xiàn)血BUN/ALB與醫(yī)院獲得性肺炎死亡風險增加有關[4]，另有研究指出血BUN/ALB與多重耐藥鮑曼不動桿菌感染不良預后有關[18]。本研究發(fā)現(xiàn)血BUN/ALB和念珠菌血癥患者惡化風險增加有關，可能的原因為此類患者全身炎性反應嚴重，因高熱引發(fā)機體脫水增加，腎血流量減少，導致腎臟重吸收尿素氮增多，另外白蛋白分解代謝加速，使機體處于負氮平衡，從而引發(fā)高尿素氮血癥和低白蛋白血癥。另外，血BUN/ALB評估念珠菌血癥預后具有較好的檢驗效能。因此，早期聯(lián)合抗感染、及時去除危險因素、積極糾正低白蛋白血癥是治療該病的關鍵。