呂逸寧，朱琳，劉君君，靳博華，宮慧敏，梁麗君，孫新雅，康琦，李善淑，張改改

1.清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100016；2.北京市第二醫(yī)院心腦血管科；3.北京醫(yī)院腫瘤科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心

衰弱在老年人群中較為常見(jiàn)[1]。衰弱是一種老年臨床綜合征，其特征是生理儲(chǔ)備下降導(dǎo)致機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力減退[2]。研究發(fā)現(xiàn)，老年人群中，尤其是在老年住院患者中，衰弱的發(fā)生率較高。流行病學(xué)研究結(jié)果提示，一般人群中約10%的老年人(≥65歲)合并衰弱，在≥85歲老年人中發(fā)生率高達(dá)25%～50%[3]。在心血管疾病患者中，研究發(fā)現(xiàn)≥65歲人群中衰弱發(fā)生率為4%～59%，而且隨年齡增加，發(fā)生率明顯升高[4]。

在老年人中，衰弱與心力衰竭密切相關(guān)。國(guó)外研究顯示，慢性心力衰竭患者中，30%～52%患者合并衰弱。衰弱的患者年齡較大，有更多的并發(fā)癥，N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平更高[5]。在急性失代償心力衰竭患者中，高達(dá)98%的老年患者合并衰弱，且衰弱明顯降低患者的生活質(zhì)量、體能、6min步行距離，增加焦慮抑郁的發(fā)生率[6]。因此，衰弱增加老年心力衰竭的發(fā)生率[7]，且顯著增加不良心血管事件發(fā)生率[8]。然而，國(guó)內(nèi)發(fā)表的相關(guān)研究相對(duì)較少。因此，本研究通過(guò)分析老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級(jí))患者中衰弱的發(fā)生情況，評(píng)價(jià)衰弱對(duì)短期預(yù)后的影響，并分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性觀察性研究，連續(xù)納入2018年4月至2019年4月在清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級(jí))患者。依據(jù)是否合并衰弱，選擇合并衰弱的71例患者為衰弱組；選擇同期入院、年齡、體質(zhì)指數(shù)和心功能(左室射血分?jǐn)?shù))類似的未合并衰弱的172例患者為對(duì)照組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡為60～85歲；(2)心力衰竭NYHA Ⅰ～Ⅲ級(jí)，心力衰竭的診斷依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]；(3)衰弱的診斷依據(jù)2017年版《老年患者衰弱評(píng)估與干預(yù)中國(guó)專家共識(shí)》[10]；自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲，或>85歲；(2)合并嚴(yán)重肺臟、肝臟、腎臟功能衰竭的患者；(3)嗜睡、昏迷等神志異常，無(wú)法完成研究；(4)拒絕調(diào)查和隨訪；(5)資料不完整。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，通過(guò)清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.3 研究方法 記錄年齡、性別、身高、體質(zhì)指數(shù)，測(cè)定臥位血壓、心率、血常規(guī)、NT-proBNP、腎功能、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等指標(biāo)。根據(jù)Cockcroft-Gault公式，計(jì)算肌酐清除率。

1.4 衰弱評(píng)估 采用2017年版《老年患者衰弱評(píng)估與干預(yù)中國(guó)專家共識(shí)》的FRAIL量表[10]，主要包括：①疲憊，即過(guò)去1個(gè)月總是或大部分時(shí)間感覺(jué)疲憊；②耐力下降，即獨(dú)立上下10級(jí)臺(tái)階的能力受限；③行走能力下降，即獨(dú)立行走100 m的能力受限；④多種疾病共存，即≥5種慢性疾??；⑤體質(zhì)量減輕，即最近1年體質(zhì)量下降>5%。每項(xiàng)1分，總分0～5分，0分為健康狀態(tài)，1～2分為衰弱前期，≥3分診斷為衰弱。

1.5 隨訪及終點(diǎn)事件 12個(gè)月進(jìn)行門診或電話隨訪，記錄主要不良事件發(fā)生情況。復(fù)合終點(diǎn)事件包含全因死亡、心力衰竭再次入院和惡性心律失常。終點(diǎn)事件的起始時(shí)間定義為患者完成篩選訪視，符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)并簽署知情同意書的時(shí)間；終止時(shí)間定義為任一復(fù)合終點(diǎn)事件(全因死亡、各種原因再次入院或急診室治療)首次發(fā)生的時(shí)間。全因死亡定義為各種原因?qū)е碌乃劳?，終止時(shí)間為死亡時(shí)間。惡性心律失常包括新發(fā)快速性心房顫動(dòng)合并預(yù)激綜合征、室速和室顫。

2 結(jié)果

2.1 兩組的臨床基線資料的比較 與對(duì)照組相比，衰弱組年齡、體質(zhì)指數(shù)、病史、白細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、空腹血糖、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、NT-proBNP、左室射血分?jǐn)?shù)和舒張末期、收縮末期內(nèi)徑等均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，但hs-CRP明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基線臨床資料比較

2.2 兩組的隨訪結(jié)果 中位隨訪時(shí)間337 d，失訪5例(2.1%)。隨訪期間，共發(fā)生98例(40.3%)不良心血管事件，包括全因死亡6例(2.5%)、因心力衰竭再入院75例(30.9%)和惡性心律失常19例(7.8%)(表2)。Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果提示，衰弱組患者的不良心血管事件發(fā)生率(60.6%比32.0%，P<0.001)和因心力衰竭再入院(45.1%比25.0，P=0.002)均顯著高于對(duì)照組，但兩組的全因死亡率(5.6%比1.2%，P=0.055)和惡性心律失常(12.7%比5.8%，P=0.082)發(fā)生率無(wú)明顯差別。

表2 兩組患者1年隨訪的不良心血管事件[例(%)]

2.3 危險(xiǎn)因素分析 單因素COX回歸分析顯示，衰弱是不良心血管事件的危險(xiǎn)因素(HR=1.769，95%CI：1.251～2.502,P=0.001)。另外，肌酐清除率、白蛋白、NT-proBNP和hs-CRP均為不良心血管事件的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以年齡、肌酐清除率、白蛋白、hs-CRP、NT-proBNP為協(xié)變量，結(jié)果顯示衰弱仍然是不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.507，95%CI：1.113～2.041,P=0.008)。見(jiàn)表3。

表3 不良心血管時(shí)間危險(xiǎn)因素的多因素分析

3 討論

衰弱是老年心力衰竭患者常見(jiàn)的一種老年臨床綜合征。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)國(guó)內(nèi)老年心力衰竭患者的衰弱研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者中衰弱患病率高達(dá)56.9%[11]。衰弱的發(fā)生率隨研究人群及評(píng)估工具不同而不同，如社區(qū)人群和養(yǎng)老機(jī)構(gòu)的人群衰弱發(fā)生率不同。近年來(lái)，盡管衰弱的評(píng)估方法不斷改進(jìn)與完善，目前仍無(wú)公認(rèn)的衰弱評(píng)估工具。FRAIL表型[12]是較早使用、十分經(jīng)典的衰弱量表，其操作簡(jiǎn)便，患者配合度較好，且該量表的預(yù)測(cè)效度已得到許多驗(yàn)證，適宜在臨床工作中的開(kāi)展應(yīng)用。本研究采用FRAIL衰弱表型評(píng)估衰弱，發(fā)現(xiàn)在老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級(jí))患者中，衰弱的發(fā)生率為29.2%。國(guó)外研究顯示，在老年住院患者中，衰弱的發(fā)生率則達(dá)50%～80%[10]，高于本研究中衰弱的發(fā)生率，這可能與研究人群的年齡、合并疾病和心功能等不同有關(guān)。

衰弱與心力衰竭等心血管疾病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，兩者有共同的發(fā)病機(jī)制參與，包括慢性炎癥、內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激等因素。同時(shí)，隨年齡增加，心血管系統(tǒng)發(fā)生一系列改變，包括動(dòng)脈粥樣硬化、收縮壓升高、舒張壓降低、脈壓增大、舒張?jiān)缙诔溆蕼p慢、冠脈舒張期灌注減少、最大心輸出量減少等等，導(dǎo)致老年人的生理儲(chǔ)備明顯下降，應(yīng)激狀態(tài)下更容易發(fā)生心血管事件[13]。研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者中，32.1%的衰弱患者在隨訪期間發(fā)生非常規(guī)就診，而無(wú)衰弱患者中有11.3%發(fā)生非常規(guī)就診，在校正了性別、年齡、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度等因素后，臨床衰弱評(píng)分是冠心病患者發(fā)生非常規(guī)就診的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子(HR=1.835，95%CI：1.458～2.311)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，校正年齡及合并疾病后，衰弱是不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(HR=1.507，95%CI：1.113～2.041,P=0.008)。

衰弱通過(guò)早期預(yù)防和干預(yù)，可能在一定程度上延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰弱進(jìn)展，從而改善其對(duì)心血管疾病患者的預(yù)后影響[15]。其中，營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等健康促進(jìn)方案可改善老年心力衰竭合并衰弱患者的預(yù)后。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，健康促進(jìn)方案可改善生活質(zhì)量[16]、減少跌倒發(fā)生率[17]，但對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、步態(tài)和平衡功能、死亡率等均無(wú)明顯影響[18]。一些研究證實(shí)，通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用多項(xiàng)健康促進(jìn)措施，包括改善體力活動(dòng)、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、參加認(rèn)知功能訓(xùn)練等，可以改善預(yù)后[19]。因此，對(duì)老年心力衰竭合并衰弱患者，可給予針對(duì)性的營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)；此外，應(yīng)注重及早干預(yù)、加強(qiáng)多團(tuán)隊(duì)合作和鼓勵(lì)患者及家人積極參與，提高健康促進(jìn)方案的效果。

本研究的有一些局限性：第一，本研究為樣本量較少，本研究結(jié)果不一定適合于其他診療機(jī)構(gòu)；第二，隨訪時(shí)間短，未評(píng)估衰弱對(duì)老年心力衰竭患者中長(zhǎng)期預(yù)后的影響；第三，未評(píng)估衰弱對(duì)重度慢性心力衰竭患者和急性失代償性心力衰竭患者的預(yù)后；第四，老年心力衰竭患者常合并高血壓、糖尿病、冠心病等其他心血管疾病，本研究并未分析衰弱對(duì)其他的心血管疾病預(yù)后的影響；第五，本研究為觀察性研究，并未評(píng)估健康促進(jìn)方案是否改善老年心力衰竭合并衰弱患者預(yù)后，這是我們課題組的另一項(xiàng)研究。此外，衰弱作為一種老年臨床綜合征，與心力衰竭之間的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。部分研究發(fā)現(xiàn)，衰弱可加重心力衰竭的進(jìn)展，影響預(yù)后；但同時(shí)，也有部分研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭可促進(jìn)衰弱惡化，最終也可影響患者的預(yù)后。因此，本研究并不能確定兩者的因果關(guān)聯(lián)，需要更多的研究證實(shí)[20-21]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)衰弱在老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級(jí))住院的患者中發(fā)生率較高，且為不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，需引起臨床醫(yī)生重視。在老年輕中度慢性心力衰竭(NYHA Ⅰ～Ⅲ級(jí))患者中進(jìn)行衰弱評(píng)估，有助于早期識(shí)別高?；颊撸欣谥贫ǜ玫闹委煵呗?，最終減少不良心血管事件的發(fā)生。