陳弘祥，何培迎，葉忠文，駱 建

（江蘇藍(lán)豐生物化工股份有限公司，江蘇新沂 221400）

噻吩甲醛，別名2-噻吩甲醛或噻吩-2-甲醛，是一種油狀液體，有類似苦杏仁味，在醫(yī)藥及中間體方面有廣泛應(yīng)用，如抗腫瘤用藥（替尼泊苷）；廣譜高效驅(qū)腸寄生蟲藥（噻嘧啶）；保肝藥（替尼酮）。噻吩甲醛主要以噻吩乙胺的形式存在于應(yīng)用市場，后者用于制備與血小板及血栓有關(guān)的心臟血管病及消炎鎮(zhèn)痛等十幾種新藥，如氯毗格雷、興孢噻吩鈉、興孢西丁、噻洛酸等[1-3]。噻吩甲醛也是合成噻吩甲胺的重要中間體，后者是合成原藥阿左塞米、氯苯磺酸西尼胺以及新型農(nóng)藥的必備原料[4-5]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道噻吩甲醛的合成方法主要有以下幾種路線：（1）由噻吩、DMF、三氯氧磷為原料。該工藝原料價(jià)格便宜，工藝成熟，收率可以達(dá)到70%以上，是目前工業(yè)生產(chǎn)采取的主要工藝路線，但是三氯氧磷所造成的廢水量較大，環(huán)保壓力較大，處理成本較高；（2）由噻吩甲酰氯制備。該路線用的原料為特定醇鋁鈉，其價(jià)格較貴，產(chǎn)物收率不高；（3）由噻吩甲醇為原料。該路線用到了催化劑Ru，其價(jià)格較貴，產(chǎn)物收率同樣較低；（4）以噻吩甲酸為原料。該路線收率不高，且反應(yīng)用到的催化劑比較昂貴；（5）噻吩與固體光氣一步合成[6]。據(jù)報(bào)道該路線收率高，但固光需要選用合適溶劑進(jìn)行溶解，后處理需要處理溶劑。

筆者直接采用噻吩、氣體光氣并且引入少量相轉(zhuǎn)移催化劑法一步合成目標(biāo)產(chǎn)物，再通過水蒸氣蒸餾，用精餾塔減壓蒸餾得到含量大于99%的噻吩甲醛。該工藝操作簡單，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低，無溶劑，廢水少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 試驗(yàn)部分

1.1 試驗(yàn)原理

以噻吩、氣體光氣、DMF為原料，加入少量相轉(zhuǎn)移催化劑，采用一鍋法合成2-噻吩甲醛，反應(yīng)條件平穩(wěn)，產(chǎn)率高，可以縮短反應(yīng)時(shí)間。

1.2 儀器與試劑

儀器：GC-2010日本島津氣相色譜儀，日本島津公司；分析柱：SE-30（30 m×0.25 mm，0.25μm），中科院蘭州化學(xué)物理研究所；精餾塔（700 mm×29 mm，3 mm），天津宣懷科技有限公司。

試劑：噻吩（含量＞99.5%），新沂東升化工廠；DMF（CP級），上海國藥集團(tuán)；光氣，江蘇藍(lán)豐生物化工有限公司；三乙胺，淄博名聚化工有限公司；吡啶，山東諾爾化工有限公司；TEBA，山東釩泰精化生物科技有限公司；HTBPC，上海才銳化工科技有限公司。

1.3 試驗(yàn)步驟

在250 mL反應(yīng)瓶中加入1 mol/L噻吩，1.2 mol/L DMF，1 g催化劑，攪拌下升溫至50～55℃，均勻通入氣體光氣40 g/h，2.5 h后取樣中控分析，氣譜面積歸一法分析噻吩與噻吩甲醛百分比含量，直至噻吩含量小于1%，停止通光氣，改為通氮?dú)廒s去多余的光氣。2 h后，降溫至30℃以下，加入100 mL冷水，攪拌0.5 h后改為水蒸氣蒸餾，分出有機(jī)相，用精餾塔減壓蒸餾，得噻吩甲醛產(chǎn)品，其含量大于99%，收率大于90%。

2 結(jié)果與分析

2.1 催化劑對反應(yīng)的影響

在相同條件下，選用0.05 mol/L催化劑對1 mol/L噻吩反應(yīng)，結(jié)果如表1。

表1 不同催化劑對反應(yīng)的影響

從表1中可以看出，在不添加任何催化劑的情況下，反應(yīng)效果不明顯。添加三乙胺作為催化劑，催化效果與不加催化劑的效果相比，效果不明顯，而吡啶催化有明顯的副反應(yīng)。選用TEBA或HTBPC催化效果反應(yīng)明顯。在相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中，當(dāng)改變有機(jī)相時(shí)，會(huì)增大或減少催化劑陽離子在有機(jī)相的分配，從而影響在有機(jī)相中的反應(yīng)速率。在有機(jī)相中催化劑達(dá)到一定濃度后，反應(yīng)很迅速地進(jìn)行。對于大烷基的催化劑溶解在有機(jī)相中，反應(yīng)速率與時(shí)間呈直線關(guān)系，因此最終選用HTBPC作為反應(yīng)催化劑。

2.2 溫度對反應(yīng)的影響

在相同條件下，考察溫度對反應(yīng)影響，結(jié)果見表2。

表2 溫度對反應(yīng)的影響

從表2中可以看出，溫度的影響對反應(yīng)控制有很大的影響。溫度較低，在相同的反應(yīng)時(shí)間取樣分析，噻吩反應(yīng)不完全，存有大量的未反應(yīng)的噻吩，反應(yīng)較慢；溫度較高，在同等反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，噻吩反應(yīng)完全，但產(chǎn)品含量較低，有副反應(yīng)發(fā)生，因此反應(yīng)溫度控制在50～55℃比較合適。

2.3 催化劑用量對反應(yīng)的影響

在相同條件下，考察催化劑用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

表3 催化劑用量對反應(yīng)影響（以噻吩的百分摩爾計(jì)）

從表3中可以看出，催化劑量5%～7%在2.5 h時(shí)噻吩反應(yīng)基本不變。反應(yīng)時(shí)間在3 h，催化劑量較少時(shí)，反應(yīng)較慢；催化劑量較大時(shí)，對反應(yīng)基本無影響，但催化劑損失較大。故適宜量為噻吩摩爾量的5%，反應(yīng)時(shí)間在3 h為宜。

2.4 物料的精餾

按照上述工藝條件：反應(yīng)溫度為50～55℃，催化劑用HTBPC，以1 mol/L噻吩計(jì)，連續(xù)實(shí)驗(yàn)5批，分別采用水蒸氣蒸餾，精餾方法，對噻吩甲醛的收率做了進(jìn)一步的論證，結(jié)果見表4。

從精餾現(xiàn)象及表4來看，采用水蒸氣蒸餾，產(chǎn)品中雜質(zhì)較少，易分離，產(chǎn)品含量高。

表4 精餾結(jié)果及收率

3 結(jié) 論

筆者以HTBPC為催化劑，光氣作為原料之一。噻吩與光氣一步合成噻吩甲醛。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該反應(yīng)條件溫和，易操作，工藝簡單，使用安全方便、毒性小、污染小、收率高。在后處理方面，采用先通過水蒸氣蒸餾，再精餾，所得產(chǎn)品采用氣相色譜面積歸一化法測定其含量，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物含量高，收率高，成本低、設(shè)備投資少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。