賈紅 陳要起

進展性腦梗死(PCI)是急性腦梗死中的的重要類型，約占急性腦梗死的30%左右，表現(xiàn)為腦梗死發(fā)病后6小時～1周內(nèi)神經(jīng)缺損癥狀呈進進行性加重，常伴有嚴重的神經(jīng)功能缺損，具有較高的致殘率、致死率，嚴重影響患者預(yù)后。靜脈溶栓或動脈取栓等血管再通治療是改善急性腦梗死預(yù)后、減少PCI發(fā)生的重要手段[1]，但不能完全預(yù)防PCI，且部分患者因錯過靜脈溶栓時機或無法進行動脈內(nèi)取栓等血管再通治療而出現(xiàn)PCI[2]。目前PCI的治療以抗PLT聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基、擴容等為主，但仍有較多患者存在嚴重神經(jīng)功能缺損。研究發(fā)現(xiàn)，加強抗PLT聚集治療PCI效果顯著[3]。替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑，具有快速、高效的抗PLT聚集效應(yīng)，可明顯改善急性冠脈綜合征患者的心肌血流灌注及預(yù)后[4]。本研究主要探討低劑量替格瑞洛治療PCI的臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

1.對象：2017年6月～2019年9月就診于邢臺市人民醫(yī)院的PCI患者90例。納入標準：(1)有腦梗死癥狀，符合2005年修訂的《中國腦血病防治指南》關(guān)于PCI診斷標準；(2)發(fā)病24 h內(nèi)入院，且入院后48 h內(nèi)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分較入院時增加≥1分；(3)經(jīng)影像學(xué)檢查除外腦出血；(4)錯過最佳溶栓、取栓時間或患者及家屬拒絕溶栓、取栓。排除標準：(1)年齡>75歲；(2)PLT計數(shù)<100×109/L，或存在凝血功能障礙、出血傾向；(3)近1個月內(nèi)接受抗凝或溶栓治療或較大外科手術(shù)；(4)合并嚴重感染性疾病、免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；(5)合并出血性腦血管疾??；(6)合并嚴重的心、肝、肺、腎等重要器官疾??；(7)低血壓或水、電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致腦梗死病情進展。采用隨機數(shù)字表法將PCI患者分為對照組(45例)和觀察組(45例)并進行1個月隨訪，隨訪結(jié)束時對照組死亡2例、觀察組死亡1例，最終納入對照組43例、觀察組44例進行分析。兩組性別、年齡、病程、梗死部位等基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)邢臺市人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者及家屬知情同意。

表1 兩組患者基線資料比較

2.方法

(1)一般資料收集及治療方法：收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、梗死部位等基線資料。予觀察組患者替格瑞洛片45 mg每日2次口服，對照組患者氯吡格雷片75 mg每日1次口服。所有患者依據(jù)病因、合并疾病予阿司匹林腸溶片100 mg每日1次口服等規(guī)范化治療[2]。兩組均治療1個月同時隨訪1個月。

(2)神經(jīng)功能評估：所有患者于治療前及治療1個月均采用NIHSS進行神經(jīng)功能缺損評分，分數(shù)范圍為0～42分，0分為正常，評分越高提示神經(jīng)功能缺損越重。

(3)實驗室檢查：所有患者于治療前和治療后1個月經(jīng)肘靜脈采血5 ml，檢測PLT抑制率(IPA)、PLT計數(shù)、凝血功能[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)]、炎性因子[白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)]。

(4)不良反應(yīng)評估：①腦血管不良事件：記錄患者1個月內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損癥狀，行顱腦CT及MRI檢查明確患者是否出現(xiàn)再發(fā)腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或腦出血，如診斷

為腦出血，則歸類為出血不良事件。②出血不良事件：根據(jù)2011年出血學(xué)術(shù)研究會(BARC)定義的出血事件進行界定分型。③呼吸困難：使用本次治療藥物前無呼吸困難，用藥后出現(xiàn)呼吸困難，同時除外心源性、肺源性呼吸困難等，停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。

結(jié) 果

1.兩組患者治療前后NIHSS評分比較：兩組患者入院時、腦梗死進展時及治療1天、2天、3天、4天、5天時NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療6天、7天、1個月時的NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分結(jié)果比較(分，

2.兩組患者治療前后IPA、PLT、PT、APTT、FIB比較：兩組患者治療前IPA、PLT計數(shù)、PT、APTT、FIB比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1個月后，兩組患者IPA、PT、APTT均較治療前明顯升高，F(xiàn)IB下降，且觀察組較對照組更顯著(P<0.05)。兩組PLT計數(shù)治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

3.兩組患者治療前后炎性因子水平比較：兩組患者治療前IL-6、TNF-α、hs-CRP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月后，兩組患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平較治療前均明顯降低，且觀察組較對照組降低明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后IPA、PLT計數(shù)、PT、APTT、FIB及炎性因子及炎性因子比較

4.兩組患者治療后不良反應(yīng)比較：治療1個月后對照組患者的腦血管不良事件發(fā)生率明顯高于觀察組[對照組再發(fā)腦梗死3例(6.98%)、TIA 6例(13.95%)，觀察組再發(fā)腦梗死1例(2.27%)、TIA 1例(2.27%)，P=0.025)；兩組患者出血事件[對照組BARC 1級6例(13.95%)，觀察組9例(20.45%)，均未發(fā)生BARC 2～5級出血事件，P=0.327]和呼吸困難發(fā)生率[觀察組4例(9.09%)，對照組2例(4.65%)，P=0.696]比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

討 論

腦動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上血栓負荷加重被認為是PCI發(fā)生的主要原因,同時腦組織的壞死導(dǎo)致炎性因子產(chǎn)生造成神經(jīng)功能的損害加重[5]。目前治療急性腦梗死的主要方式為改善腦組織血流灌注、強化抗PLT聚集[1],然而盡管給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗PLT治療，仍有部分患者抗PLT聚集效果不理想，被稱為氯吡格雷抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷抵抗患者即使加倍氯吡格雷劑量仍不能達到理想的抗PLT聚集效果，且抗PLT聚集藥物抵抗與早期神經(jīng)功能惡化及再發(fā)腦卒中密切相關(guān)[6]。替格瑞洛可直接與PLT的P2Y12受體結(jié)合發(fā)揮抗PLT聚集功能，同時，其代謝產(chǎn)物同樣可以與PLT的P2Y12受體結(jié)合，從而增強了抗PLT聚集作用。研究報道，亞裔人群服用替格瑞洛時發(fā)生血小板抑制與患者預(yù)后的研究(PLATO)定義的大出血風(fēng)險相對其他人群偏高，提示阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛較阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷治療過程中出血風(fēng)險高[7]。此外，與氯吡格雷比較，由于替格瑞洛抑制紅細胞對腺苷的攝取，導(dǎo)致呼吸困難的發(fā)生率增加[8]。因此研究低劑量替格瑞洛抗PLT聚集的安全性和有效性具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，觀察組IPA明顯高于對照組，觀察組患者NIHSS評分在治療第6天、7天、1個月時較對照組明顯降低。隨訪1個月時，觀察組腦血管不良事件較對照組明顯減少，證實小劑量替格瑞洛可有效改善PCI患者預(yù)后、減輕神經(jīng)功能損傷。兩組出血事件及呼吸困難發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證實小劑量替格瑞洛的有效性和安全性均較高。

研究顯示，急性腦梗死患者PT、APTT明顯短于TIA患者[9]，提示凝血系統(tǒng)激活與腦梗死發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。高FIB血癥還可使血液黏滯性增加，促進血栓形成[10]。FIB水平是反映急性腦梗死預(yù)后及病情嚴重程度的重要指標[11]。本研究中，治療后兩組患者PT、APTT均延長，F(xiàn)IB水平降低，觀察組更顯著，結(jié)合觀察組患者NIHSS評分及腦血管不良事件發(fā)生率低于對照組，證實小劑量替格瑞洛可通過改變凝血功能等對抗急性腦梗死的高凝狀態(tài)，進而改善PCI患者預(yù)后。而兩組患者PLT計數(shù)無明顯改變，表明替格瑞洛對抗高凝狀態(tài)功能不以PLT計數(shù)減低為代價；APTT、PT無病理性延長，進一步提示了低劑量替格瑞洛的安全性。PLT被認為是腦動脈血栓形成的重要成分，在TNF-α等炎癥因子的趨化作用下，粘附、聚集在動脈粥樣硬化破裂斑塊處，激活二磷酸腺苷(ADP)、血栓素、凝血酶等因子，加劇PLT與纖維蛋白的交聯(lián)和血栓形成[10]。結(jié)合本研究結(jié)果推測，替格瑞洛通過發(fā)揮強效抗PLT聚集效應(yīng)，打破腦梗死時機體的高凝狀態(tài)，進而逆轉(zhuǎn)PLT的活化及凝血途徑的激活。

急性腦梗死發(fā)生后，腦組織缺血壞死成分產(chǎn)生炎性物質(zhì)誘發(fā)機體炎性反應(yīng)，引發(fā)進一步的腦神經(jīng)功能損傷。hs-CRP可通過刺激炎癥因子如IL-6、TNF-α等直接促進炎癥狀態(tài)，也可直接充當(dāng)吞噬細胞促炎刺激物；同時IL-6也可誘導(dǎo)肝臟合成hs-CRP,是動脈粥樣硬化性疾病的預(yù)測因子及危險因素。TNF-α可激活凝血和補體系統(tǒng)的共同路徑，促使組織因子釋放增多，組織因子啟動外源性凝血途徑使機體處于高凝狀態(tài)，進而促進動脈粥樣硬化和血栓形成[11]。本研究觀察組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平較對照組降低，結(jié)合觀察組IPA較對照組升高及NIHSS評分降低，推測替格瑞洛通過強化抑制PLT聚集改善PCI患者局部腦組織血液灌注，炎性因子分泌減少，神經(jīng)功能損傷得以減輕。

綜上所述，低劑量替格瑞洛較氯吡格雷可明顯改善PCI患者的預(yù)后，同時其引起不良反應(yīng)較少。