王芬 劉洋 陳茜 楊雁

患者，男，51歲，因“乏力、納差8個月”于2020年6月入院。2019年10月23日患者因右側(cè)輸尿管高級別浸潤性尿路上皮癌接受第4次卡瑞麗珠單抗治療后出現(xiàn)乏力、納差，體重逐漸下降4 kg。2019月10月25日實驗室檢查結(jié)果示：ALT 222.4 U/L(0～46.0 U/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，AST 427.0 U/L(0～46.0 U/L)，堿性磷酸酶364.0 U/L(15.0～121.0 U/L)，血肌酐139.0 μmol/L(41.0～111.0 μmol/L)，血鉀4.63 mmol/L(3.50～5.40 mmol/L)，血鈉135.7 mmol/L(135.0～148.0 mmol/L)。游離甲狀腺素(FT4)14.4 pmol/L(12.0～22.0 pmol/L)，游離三碘甲腺原氨酸(FT3)5.63 pmol/L(3.10～6.80 pmol/L)，促甲狀腺激素(TSH)2.550 μIU/ml(0.270～4.200 μIU/ml)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為抗程序性細胞死亡受體1(PD-1)抗體相關(guān)性肝功能不良，予強的松每天50 mg口服治療，每3天減量5mg，1個月后停用強的松。治療期間患者上述癥狀好轉(zhuǎn)。2020年1月患者再次出現(xiàn)顯著乏力、納差，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功能正常。靜脈注射糖皮質(zhì)激素3天后癥狀好轉(zhuǎn)。2020年2月患者反復(fù)出現(xiàn)乏力、納差，自行服用強的松每周10 mg，癥狀可好轉(zhuǎn)，停藥后再發(fā)。4天前患者癥狀再次復(fù)發(fā)，以“乏力待查”收入華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科。既往史：2017年4月患者因右側(cè)輸尿管高級別浸潤性尿路上皮癌行右腎+輸尿管切除術(shù)，術(shù)后行吉西他濱+順鉑方案化療6次。2018年1月發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，改用紫杉醇+順鉑方案化療3次；2018年9月～2019年3月行白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療3次；2019年5月行肺部轉(zhuǎn)移灶放療；2019年10月9日行左肺上葉舌段切除+左肺下葉背段部分切除術(shù)；2019年8月3日、8月23日、9月25日、10月23日分別行4次卡瑞麗珠單抗(每次200 mg)治療。入院體格檢查：T 36.2 ℃，P 80次/分，R 20次/分，Bp 100/66 mmHg。神志清楚，精神可，營養(yǎng)一般。皮膚黏膜未見色素沉著，心、肺、腹體格檢查未見明顯異常。輔助檢查：血紅蛋白112.0 g/L，嗜酸性粒細胞1.8%，尿比重1.013，肝功能正常，血肌酐106 μmol/L(60～104 μmol/L)，血鉀4.67 mmol/L，血鈉140.1 mmol/L，空腹血糖4.19 mmol/L。垂體前葉功能檢測結(jié)果示：促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，為正常低限，皮質(zhì)醇顯著降低(表1)。胰島素低血糖興奮試驗檢測結(jié)果示：生長激素水平明顯上升，皮質(zhì)醇水平無明顯上升(表2)。垂體磁共振成像(MRI)平掃結(jié)果未見明顯異常。診斷：孤立性ACTH素缺乏癥(IAD)；右輸尿管癌伴肺部轉(zhuǎn)移綜合治療后。給予患者強的松2.5mg隔日1次口服治療，但仍覺乏力、精神不佳，遂調(diào)整至每日5.0 mg，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

表1 患者的垂體前葉功能檢測結(jié)果

表2 胰島素低血糖興奮試驗結(jié)果

討 論

免疫檢查點抑制劑(ICIs)包括抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抗體、抗PD-1抗體和抗程序性細胞死亡配體1(PD-L1)抗體[1]。卡瑞麗珠單抗為抗PD-1抗體之一。目前ICIs在多種惡性腫瘤如黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等中廣泛應(yīng)用，也用于治療消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)的惡性腫瘤。隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也得到了較多報道[2]，如在皮膚可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、白癜風(fēng)；在肺部可表現(xiàn)為肺炎；在內(nèi)分泌系統(tǒng)可表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、垂體炎、腎上腺功能減退、糖尿病等[2]。美國食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)報告系統(tǒng)收集了2014～2019年第一季度發(fā)生的ICIs相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例資料顯示，2019年第一季度報道的病例數(shù)量是2014年整年的6.3倍。最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退，占總體的14.14%，其次為腎上腺功能不全(11.66%)、垂體炎(10.99%)、甲狀腺功能亢進(7.54%)、糖尿病(<1%)[3]。內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生常與免疫反應(yīng)有關(guān)，可檢測出相應(yīng)的抗體，如甲狀腺免疫球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、抗腎上腺抗體、抗垂體前葉細胞抗體等。

ICIs導(dǎo)致的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)也有相應(yīng)的時間規(guī)律。如抗PD-1抗體尼沃單抗導(dǎo)致的內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)的中位時間為距離第1次使用尼沃單抗后10.4(3.6，46.9)周[2]。本例患者ACTH缺乏出現(xiàn)的時間距離第1次使用卡瑞麗珠單抗11.5周(卡瑞麗珠單抗使用4次后)。從文獻檢索結(jié)果來看，IAD即可發(fā)生于使用尼沃單抗多達20次之后[4]，也可發(fā)生于使用尼沃單抗2次之后(通常每3周使用1次尼沃單抗)[5]。IAD常發(fā)生于規(guī)律使用ICIs時，也可發(fā)生于停藥數(shù)月之后。而在地區(qū)分布上，Pubmed檢索到的71例ICIs相關(guān)的IAD報道中，日本報道占71.8%，可能與人類白細胞抗原(HLA)的分型相關(guān)[6]。

除IAD外，ICIs相關(guān)的IAD患者也可合并其他的內(nèi)分泌功能紊亂。在Pubmed檢索到的71例ICIs相關(guān)IAD病例中，18例患者合并自身免疫性甲狀腺疾病，1例患者合并尿崩癥，2例患者合并1型糖尿病，1例患者合并暴發(fā)型糖尿病。這種合并疾病在非ICIs導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥中也存在[7]。

ICIs導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥根據(jù)嚴重程度可分為4級[1]：1級為無腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀；2級為存在中度腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀，需要藥物干預(yù)；3級為存在嚴重腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀，需要住院；4級為存在威脅生命的情況，需要緊急干預(yù)。對于1級不良反應(yīng)，可繼續(xù)ICIs治療；對于2級不良反應(yīng)，在恢復(fù)免疫治療之前可開始每天使用氫可的松15～20 mg替代治療，直至患者病情穩(wěn)定；3級及以上的不良反應(yīng)需暫停ICIs治療，可能需要應(yīng)激劑量的靜脈糖皮質(zhì)激素治療。出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)之后，是否繼續(xù)使用ICIs通常取決于ICIs對原發(fā)病治療影響的利弊權(quán)衡，通常不會僅僅因內(nèi)分泌腺體的不良反應(yīng)而棄用ICIs[1,8]。本例患者出現(xiàn)3級腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀，暫?？ㄈ瘥愔閱慰怪委?，由于原發(fā)疾病病情平穩(wěn)，暫未恢復(fù)卡瑞麗珠單抗治療。

ICIs相關(guān)的內(nèi)分泌腺體功能減退以替代治療為主，內(nèi)分泌腺體功能亢進以抑制治療為主。對于抗細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA4)抗體引起的類似于淋巴細胞性垂體炎相關(guān)的改變可使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療。有文獻報道，性腺軸和甲狀腺軸功能均可能恢復(fù)[9]，但糖尿病、腎上腺皮質(zhì)功能減退患者一般難以逆轉(zhuǎn)[10]。

綜上，ICIs導(dǎo)致的IAD少見，多與抗PD-1、PD-L1抗體相關(guān)。IAD導(dǎo)致的乏力、納差、惡心需與ICIs的一般不良反應(yīng)鑒別。IAD可能致命，及時診斷、及時治療至關(guān)重要。