梁夢(mèng)圓 張建初 馬萬(wàn)里 周玫 賀新良

患者，男，24歲，因“發(fā)熱4天，頭痛、嘔吐1天”于2019年9月6日就診于我院急診科。半個(gè)月前患者于某山區(qū)漂流后發(fā)現(xiàn)右側(cè)足部擦傷，立即給予碘伏消毒，其余未作特殊處理，漂流中曾有肺部嗆咳史，自訴漂流處水質(zhì)較差，沿岸可見村莊及家畜等。足部擦傷1周后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高可達(dá)39.6 ℃，伴全身乏力、雙側(cè)臀部酸軟，伴頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、雙側(cè)眼結(jié)膜充血，無(wú)雙側(cè)腓腸肌壓痛、淋巴結(jié)腫大，無(wú)咳嗽、咳痰、胸悶等不適。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)：WBC 10.47×109/L(3.50～9.50×109/L，括號(hào)內(nèi)為正常值范圍，以下相同)，中性粒細(xì)胞90.40%(40.00%～75.00%)，PLT 122×109/L(125～350×109/L)。生化功能：總膽紅素22.2 μmol/L(3.0～22.0 μmol/L)，直接膽紅素12.8 μmol/L(0～5.0 μmol/L)，ALT 122 IU/L(9～52 IU/L)，AST 91 IU/L(14～36 IU/L)，乳酸脫氫酶373 IU/L(109～245 U/L)，肌酐142 μmol/L(46～92 μmol/L)，血鉀3.08 mmol/L(3.50～5.10 mmol/L)。給予抗炎、護(hù)肝、糾酸治療后患者上述癥狀逐漸加重，并出現(xiàn)胸悶、心悸、腹瀉等癥狀，血壓降至70/40 mmHg，心率106次/分，呼吸22次/分，來(lái)我院急診科就診，查血常規(guī)：WBC 8.46×109/L，中性粒細(xì)胞94.5%，PLT 96×109/L；C反應(yīng)蛋白：223.19 mg/L(<8.00 mg/L)。生化功能：尿素氮7.5 mmol/L(2.5～6.1 mmol/L)，肌酐248.7 μmol/L，尿酸643.1 μmol/L(149.0～369.0 μmol/L)，血鉀2.91 mmol/L，總膽紅素58.6 μmol/L，直接膽紅素47.2 μmol/L，ALT 101 IU/L，AST 70 IU/L，肌酸激酶282 IU/L(26～140 U/L)，乳酸脫氫酶374 IU/L。凝血功能：D-二聚體2.55 mg/L(<0.5 mg/L)，纖維蛋白原4.59 g/L(2.00～4.00 g/L)，凝血酶原時(shí)間16.1 s(11.0～16.0 s)，活化部分凝血酶原時(shí)間49.5 s(28.0～43.5 s)，凝血酶時(shí)間18.2 s(14.0～21.0 s)。超敏肌鈣蛋白2 459.6 ng/L(<26.2 ng/L)。肺部CT檢查結(jié)果提示雙下肺少許炎性病變，右中葉斑片影，多為炎性病變(圖1)。急診給予患者升壓、抗感染等治療后以“膿毒性休克、多臟器功能不全、肺部感染、凝血功能異?！笔杖胛铱艻CU?；颊?015年有胸腔積液病史，原因不詳。20年前曾有頭部及足部外傷縫合史。久居武漢，居住地衛(wèi)生條件良好，否認(rèn)居住地鼠類、豬等動(dòng)物接觸史，否認(rèn)居住地近期洪澇災(zāi)害。否認(rèn)吸煙、飲酒、放射性物質(zhì)等接觸史。體格檢查：T 36.6 ℃，P 85次/分，R 25次/分，Bp 93/38 mmHg(去甲腎上腺素5 ml/h維持)。神志清楚，急性面容，雙側(cè)眼結(jié)膜明顯出血，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心臟、腹部體格檢查未見明顯異常，雙肺可聞及少量散在啰音，雙下肢無(wú)水腫，雙側(cè)腓腸肌無(wú)壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)：中性粒細(xì)胞80.90%，PLT 82×109/L；生化功能：尿素氮7.245 mmol/L，肌酐167.7 μmol/L，尿酸582 μmol/L，血鉀3.02 mmol/L，總膽紅素31.3 μmol/L，直接膽紅素22.1 μmol/L，AST 88 IU/L，ALT 63 IU/L，肌酸激酶237 IU/L，乳酸脫氫酶406 IU/L；超敏肌鈣蛋白2 634 ng/L；B型利鈉肽：136.9 pg/ml(<100.0 pg/ml)。尿常規(guī)：尿pH值5.0(5.0～8.0)，尿比重≤1.005(1.005～1.030)。凝血功能：D-二聚體2.54 mg/L，凝血酶原時(shí)間16.3 s，活化部分凝血酶原時(shí)間52 s，纖維蛋白原5.81 g/L；C反應(yīng)蛋白：256.47 mg/L；降鈣素原:39.57 μg/L(<0.50 μg/L)；肺支原體、衣原體、流行性出血熱IgM、EB病毒、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)檢查結(jié)果未見明顯異常；痰涂片及痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。外周血病原微生物高通量基因檢測(cè)(mNGS)報(bào)告結(jié)果提示鉤端螺旋體。心電圖檢查結(jié)果：竇性心律，ST段改變。床旁心臟超聲檢查結(jié)果未見明顯異常。臨床診斷考慮：鉤端螺旋體病、膿毒性休克、多臟器功能不全、肺部感染、凝血功能異常、血小板減少等。入院后給予美羅培南1 g每8小時(shí)1次、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液250 ml每日1次抗感染治療及抗凝、護(hù)肝、改善循環(huán)、經(jīng)鼻高流量吸氧等對(duì)癥支持治療后患者體溫恢復(fù)正常，頭痛、全身乏力等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)均逐漸恢復(fù)正常后出院。出院后電話隨訪，患者無(wú)明顯不適，復(fù)查肺部CT結(jié)果顯示較前明顯好轉(zhuǎn)(圖2)。

圖1 2019年9月6日患者肺部CT檢查結(jié)果：右肺中葉、下葉間質(zhì)性病變，雙肺下葉背側(cè)、右肺中葉炎性病變

圖2 2019年9月26日患者肺部CT檢查結(jié)果：右肺中葉、下葉間質(zhì)性病變較前明顯減少，右肺中葉炎性病變較前減少

討 論

《傳染病學(xué)》第九版[1]推薦目前鉤端螺旋體病的診斷可結(jié)合流行病學(xué)史及臨床癥狀，確診可依據(jù)病原體及血清學(xué)抗體檢測(cè)結(jié)果，但因培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)、陽(yáng)性率低及藥物對(duì)抗體檢測(cè)可能產(chǎn)生的影響等，臨床上需要尋求一種新的方法來(lái)明確該疾病的診斷。近年來(lái)，外周血病原微生物mNGS逐步應(yīng)用于臨床，為少見病、疑難危重病的診斷提供了線索。最早2014年Wilson等[2]報(bào)道通過(guò)對(duì)腦脊液進(jìn)行高通量測(cè)序最終確診為鉤端螺旋體病的病例，其早于其他檢查在腦脊液及血清中發(fā)現(xiàn)鉤端螺旋體，且后續(xù)疾病控制和預(yù)防中心的聚合酶鏈反應(yīng)和血清學(xué)檢測(cè)均證實(shí)了患者為鉤端螺旋體感染，治療后再次對(duì)患者腦脊液進(jìn)行mNGS檢查未發(fā)現(xiàn)鉤端螺旋體也證實(shí)了這一診斷。2019年8月Xie等[3]應(yīng)用病原微生物mNGS診斷管圓線蟲嬰兒嗜酸性腦膜炎的病例報(bào)道結(jié)果顯示，病原微生物mNGS作為一種精確度較高的新診斷技術(shù)，能更早的檢測(cè)出傳統(tǒng)檢測(cè)技術(shù)未能檢測(cè)出的病原體，具有更好的敏感性及特異性。2019年8月Zhang等[4]也將病原微生物mNGS技術(shù)應(yīng)用于腦膜炎的診斷中，發(fā)現(xiàn)了常規(guī)腦脊液細(xì)胞學(xué)及病毒抗體檢查未發(fā)現(xiàn)的人皰疹病毒。此外，有學(xué)者探討了病原微生物mNGS在局灶性感染中的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)其檢測(cè)的陽(yáng)性臨床符合率明顯高于常規(guī)檢測(cè)法及培養(yǎng)法，且可能不受標(biāo)本采集前抗菌藥物使用的影響[5]。對(duì)于培養(yǎng)困難或培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)的菌種可能具有診斷優(yōu)勢(shì)等。在該病例中，我們通過(guò)檢測(cè)該患者外周血病原微生物mNGS發(fā)現(xiàn)了鉤端螺旋體DNA從而明確診斷。上述結(jié)果均提示病原微生物mNGS作為一種新的診斷方法可能會(huì)更早、更精確地發(fā)現(xiàn)常規(guī)檢查所不能發(fā)現(xiàn)的病原體，為我們提供了一種新的診斷方法，有助于臨床上盡早使用有針對(duì)性的藥物。

鉤端螺旋體病為人畜共患的自然疫源性疾病，是由不同型別的致病性鉤端螺旋體引起的急性傳染病，從接觸到發(fā)病的潛伏期約為7～12天。臨床主要表現(xiàn)為早期的鉤體毒血癥、中期器官損害及后期免疫反應(yīng)損傷。該疾病好發(fā)于夏秋季節(jié)，在我國(guó)發(fā)病主要為收割水稻及爆發(fā)洪水時(shí)，由疫水經(jīng)破損的皮膚或黏膜侵入人體而發(fā)病。鉤端螺旋體病的治療除一般對(duì)癥支持治療外，推薦選擇青霉素、多西環(huán)素等。一項(xiàng)小規(guī)模的研究結(jié)果表明新的β-內(nèi)酰胺類藥物及喹諾酮類抗生素(包括莫西沙星)在體外對(duì)鉤端螺旋體具有良好的體外活性[6]。在一項(xiàng)小鼠模型實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)頭孢吡肟、埃塔培南和諾氟沙星都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生存優(yōu)勢(shì)，可減輕組織損傷，降低靶器官中鉤端螺旋體的陽(yáng)性率[7]。已有文獻(xiàn)報(bào)道鉤端螺旋體病患者對(duì)美羅培南和莫西沙星具有較好的臨床反應(yīng)[8]。本例患者以“膿毒性休克、肺部感染”收入我科ICU，給予“美羅培南+莫西沙星”方案經(jīng)驗(yàn)性治療，該方案對(duì)患者有效，故后續(xù)明確診斷后未再調(diào)整治療方案，直至好轉(zhuǎn)出院。本例患者診治過(guò)程提示，mNGS的應(yīng)用為臨床上鉤端螺旋體病等少見病、疑難病例的診斷提供了一種很好的方法，為盡早、針對(duì)性地治療該病提供了依據(jù)。