李艷 陳怡環(huán)

強(qiáng)迫癥(OCD)以強(qiáng)迫思維和(或)強(qiáng)迫行為為主要臨床表現(xiàn)，易復(fù)發(fā)，易致殘。世界范圍內(nèi)該病的人群終身患病率為0.8%～3.0%[1]，其中約1/3的患者會(huì)發(fā)展為難治性O(shè)CD。目前OCD的藥物治療仍以選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)藥物為主，如舍曲林[2]、氟伏沙明等。非典型抗精神病藥物(如阿立哌唑)作為治療難治性O(shè)CD的增效劑，在臨床廣泛運(yùn)用[3]。有研究報(bào)道舍曲林聯(lián)合阿立哌唑治療可明顯改善強(qiáng)血癥患者的強(qiáng)迫行為和睡眠問題[4]。失眠會(huì)影響精神障礙的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，包括OCD的臨床療效，但尚無系統(tǒng)的研究報(bào)道阿立哌唑?qū)CD患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響。本文結(jié)合匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表評(píng)估及多導(dǎo)睡眠檢測(cè)結(jié)果，分別從主、客觀角度對(duì)是否使用阿立哌唑的OCD患者的睡眠情況進(jìn)行比較，從而指導(dǎo)失眠OCD患者更好地選擇治療藥物。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2014年1月～2020年1月于我院就診及住院的OCD患者182例。根據(jù)是否使用阿立哌唑?qū)H服用舍曲林患者作為對(duì)照組(85例)，將服用舍曲林聯(lián)合2.5～10 mg/d阿立哌唑患者作為阿立哌唑組(97例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)符合國(guó)際疾病分類第10次修訂本(ICD-10)中關(guān)于OCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)耶魯-布郎強(qiáng)迫量表(Y-BOCS)評(píng)分≥16分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嚴(yán)重軀體疾??；(2)合并其他精神疾病(睡眠障礙除外)；(3)睡眠呼吸暫停指數(shù)≥5 次/小時(shí)；(4)BMI≥28 kg/m2；(5)酒精依賴及近期飲酒；(6)臨床資料不完整；(7)妊娠期及哺乳期；(8)服用舍曲林<100 mg/d或>200 mg/d及其他抗抑郁藥物。兩組患者均不使用其他抗精神病藥物。允許短期(不超過半月)服用苯二氮卓類藥物(氯硝西泮片每晚不超過2 mg，阿普唑侖片每晚不超過0.8 mg)。本研究通過本院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。

2.方法

(1)一般資料收集：收集患者的一般資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒情況、文化水平及病程。

(2)強(qiáng)迫癥狀評(píng)定：采用Y-BOCS評(píng)定患者近1周內(nèi)強(qiáng)迫癥狀的嚴(yán)重程度。Y-BOCS為一個(gè)半定式檢查量表，總分為量表第1～10個(gè)條目所評(píng)分?jǐn)?shù)之和，分?jǐn)?shù)越高表示強(qiáng)迫癥狀越嚴(yán)重。

(3)主觀睡眠評(píng)估：采用PSQI量表評(píng)估患者近1個(gè)月的主觀睡眠情況。PSQI量表是由19個(gè)自評(píng)條目和5個(gè)他評(píng)條目組成，其中18個(gè)自評(píng)條目參與計(jì)分，組成7個(gè)因子：睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能。每個(gè)因子均分為0～3分，累計(jì)各因子得分為PSQI的總分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。

(4)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)：使用北京太陽電子科技有限公司多導(dǎo)睡眠儀(PSG)對(duì)所有患者的夜間睡眠情況進(jìn)行檢測(cè)。記錄腦電圖、眼動(dòng)電圖、頦肌電圖、呼吸氣流信號(hào)、心電圖和血氧飽和度等，記錄指標(biāo)包括總睡眠時(shí)間、非快速眼球運(yùn)動(dòng)1期(N1期)時(shí)間、N1期百分比、N2期時(shí)間、N2期百分比、N3期時(shí)間、N3期百分比、非快速眼球運(yùn)動(dòng)(NREM)期睡眠潛伏期、NREM期時(shí)間、NREM期百分比、清醒(W)期時(shí)間、W期百分比、睡眠效率百分比、快速眼球運(yùn)動(dòng)(REM)期睡眠潛伏期、REM期時(shí)間、REM期百分比。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料比較：兩組患者年齡、性別、文化程度、BMI、吸煙、飲酒情況、病程、Y-BOCS評(píng)分、檢查評(píng)估當(dāng)日服用舍曲林劑量及苯二氮卓類藥物患者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.兩組患者PSQI量表各因子評(píng)分及總分比較：阿立哌唑組患者PSQI總分較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。其中，阿立哌唑組患者睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率及日間功能評(píng)分較對(duì)照組低(P<0.05)，但兩組患者睡眠障礙及催眠藥物評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者PSQI量表各因子評(píng)分及總分比較[分，M(P25，P75)]

3.兩組患者PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較：阿立哌唑組患者較對(duì)照組總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)、睡眠效率百分比、N3期時(shí)間及N3期百分比增加、NREM期睡眠潛伏期縮短、NREM期時(shí)間及NREM期百分比增加、W期時(shí)間及W期百分比減少(P<0.05)。而兩組患者N1期時(shí)間及N1期百分比、N2期時(shí)間及N2期百分比、REM期睡眠潛伏期、REM期時(shí)間及REM期百分比比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較[M(P25，P75)]

討 論

本研究從主、客觀角度報(bào)道了阿立哌唑?qū)CD患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑可改善OCD患者的主觀睡眠體驗(yàn)，并改善其客觀睡眠效率，延長(zhǎng)N3期時(shí)間/百分比、NREM期時(shí)間/百分比、總睡眠時(shí)間，減少W期時(shí)間。同時(shí)，阿立哌唑?qū)EM睡眠時(shí)間及百分比無明顯影響，這使患者更好地緩解疲勞，且對(duì)其學(xué)習(xí)和記憶能力產(chǎn)生的負(fù)面影響較少。

既往研究顯示，OCD患者較正常人群總睡眠時(shí)間縮短，睡眠潛伏期延長(zhǎng)[5]，這可能與其強(qiáng)迫的嚴(yán)重程度或伴隨的抑郁焦慮癥狀有關(guān)。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比較，無共病的OCD患者存在睡眠結(jié)構(gòu)損害，且強(qiáng)迫癥狀的嚴(yán)重程度影響其總睡眠時(shí)間和睡眠效率[6]。值得注意的是，有研究指出，共病其他精神障礙如抑郁障礙、焦慮障礙、軀體問題等是導(dǎo)致OCD患者失眠的主要原因，而非OCD本身。同時(shí)，另有研究發(fā)現(xiàn)OCD患者與對(duì)照人群相比睡眠結(jié)構(gòu)未發(fā)現(xiàn)明顯異常[7]。上述不一致的結(jié)果可能與研究入組受試者的性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、是否伴有其他疾病、用藥的具體情況等相關(guān)。本研究?jī)H以O(shè)CD患者為研究對(duì)象，兩組之間性別、年齡、BMI、文化程度、病程、病情嚴(yán)重程度及藥物使用情況(舍曲林、苯二氮卓類)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，排除了共病其他精神障礙及使用其他抗精神藥物的患者，以觀察阿立哌唑?qū)CD患者睡眠的影響。

OCD導(dǎo)致失眠可能與患者的強(qiáng)迫觀念、神經(jīng)生化異常、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、共病其他精神障礙等有關(guān)。強(qiáng)迫回憶一些無關(guān)緊要的事情或思考無意義的問題等均會(huì)影響患者入睡。OCD患者腦內(nèi)多巴胺水平增高，分布于大腦黑質(zhì)和下丘腦的多巴胺神經(jīng)元興奮會(huì)引起睡眠覺醒，導(dǎo)致失眠。同時(shí)，大量研究顯示下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的功能失調(diào)會(huì)影響睡眠[8]，高濃度的皮質(zhì)醇水平會(huì)使睡眠效率和睡眠質(zhì)量下降。而OCD患者血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素水平較健康人群升高，提示OCD患者下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能亢進(jìn)，從而在一定程度上引起失眠。

既往研究報(bào)道阿立哌唑治療精神分裂癥或雙相情感障礙有引起嗜睡及失眠的不良反應(yīng)，且引起嗜睡比例更高。嗜睡的發(fā)生率與劑量相關(guān)，劑量為15～30 mg/d時(shí)發(fā)生嗜睡的比例最高，達(dá)20%左右。使用10 mg/d的阿立哌唑嗜睡發(fā)生率為7%，而未服用阿立哌唑的對(duì)照組發(fā)生率為6%。阿立哌唑?qū)M胺1受體和α1受體的阻斷作用可能與其引起的嗜睡有關(guān)[9]。阿立哌唑治療OCD的劑量往往低于治療精神分裂癥及雙相情感障礙的劑量。本研究中阿立哌唑每天使用劑量為2.5～10.0 mg，該劑量引起嗜睡比例較低，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較小。阿立哌唑調(diào)節(jié)OCD患者睡眠結(jié)構(gòu)的確切機(jī)制尚不清楚。研究報(bào)道，在使用低劑量的阿立哌唑時(shí)，多巴胺D3受體激活占主導(dǎo)地位，其上調(diào)多巴胺能水平，使抑郁癥伴延遲睡眠時(shí)相型晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙患者提前進(jìn)入睡眠-覺醒階段[10]。也有研究報(bào)道服用阿立哌唑可改善與視交叉上核耦合相關(guān)晝夜節(jié)律性睡眠障礙[11]。另外，阿立哌唑不僅可通過多巴胺能及5-羥色胺能系統(tǒng)，還可通過組胺系統(tǒng)、糖原合成酶激酶3β等來調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)。后續(xù)還需結(jié)合功能影像、基礎(chǔ)研究等來進(jìn)一步探討確切機(jī)制。

本研究為回顧性研究，未能闡明阿立哌唑?qū)CD患者睡眠結(jié)構(gòu)影響的關(guān)系。此外，個(gè)體精神因素及生理狀態(tài)等也會(huì)對(duì)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果造成影響，由于研究條件所限，不能完全排除上述因素干擾，可能也會(huì)對(duì)結(jié)果造成一些偏倚。未來還需進(jìn)一步的前瞻性研究，從而更好地選擇藥物來改善OCD患者睡眠質(zhì)量。