張政偉 呂肖鋒 徐焱成

糖尿病是一種以血糖升高為特征的慢性全身性代謝性疾病，嚴重威脅人類的生命健康。目前，全世界有近4.63億人的生活受其影響[1]。預計到2045年，全球約由9.9%的成人將患有1型和2型糖尿病，將會給整個社會、家庭和個人帶來沉重的經濟、生活負擔和醫(yī)療壓力[2]。胰島素由胰島β細胞合成、分泌，是唯一能夠降低血糖的激素，對葡萄糖的穩(wěn)態(tài)、代謝和細胞的生長至關重要。胰島素是一種由51個氨基酸組成的的長肽激素，由21個氨基酸的A鏈和30個氨基酸的B鏈構成，通過兩個二硫鍵交聯(lián)，同時A鏈內部含有一個二硫鍵[3]。前胰島素原DNA在細胞核內轉錄為胰島素原前體mRNA，在粗面內質網上核糖體翻譯為胰島素原前體，在共翻譯插入內質網腔的過程中，胰島素原前體通過被稱為“信號肽”的N末端部分去除而轉化為胰島素原。胰島素原由3個結構域組成：在N端的B鏈、在C端的A鏈及稱為C肽的連接中間肽[4]；轉移至高爾基體后，通過切除C肽和兩個額外的二肽，蛋白水解加工的胰島素原轉化為胰島素[5]。最終以六聚體胰島素/Zn2+晶體的形式儲存在成熟的分泌顆粒中。此時，受葡萄糖等信號調節(jié)，胰島素與C肽以相等的摩爾量分泌。

葡萄糖可以在多個水平上刺激人胰島素基因INS上游增強子元件的表達，如胰十二指腸同源異形框1(PDX-1)、NEUROD1-E47、肌腱膜纖維肉瘤腫瘤基因同系物A(MafA)等，是胰島素分泌最重要的調節(jié)物質[6]。隨著血糖濃度升高，葡萄糖通過葡萄糖轉運蛋白以被動轉運方式進入β細胞的細胞質，促進葡萄糖擴散[7]。葡萄糖代謝產生ATP，胰島β細胞內ATP和ATP/ADP比值增加，使ATP敏感的K+通道關閉，細胞內負電荷減少，導致細胞膜去極化[8]；進而胰島β細胞膜電壓依賴的Ca2+通道被激活，導致Ca2+向細胞內流動增加，細胞質中Ca2+濃度升高，Ca2+可以與各種蛋白質上的鈣結合結構域結合，刺激鈣傳感器和酶，通過胞吐作用觸發(fā)各種信號級聯(lián)和胰島素釋放[9]。正常人空腹時胰島素維持在基礎水平，進食后胰島素水平快速升高。高糖刺激下胰島素分泌呈雙相性：胰島素釋放的第一階段是短期和快速模式，持續(xù)大約3～10分鐘，胰島素水平上升至基礎10倍高度，之后快速回到1/2峰值；而胰島素分泌的第二階段是緩慢和持續(xù)的，在1～3小時內達到平穩(wěn)并持續(xù)更長時間，該階段胰島素分泌量較大，對餐后血糖的降低起關鍵作用[10]。

1型糖尿病(T1DM)是一種慢性自身免疫性疾病，導致胰腺β細胞嚴重缺失，胰島素合成分泌絕對不足。這種疾病通常見于兒童和青少年，但也有許多患者在成年階段被確診[11]。T1DM最具有特征性的病理表現(xiàn)是β細胞丟失和胰島炎癥。早期病理學研究認為，β細胞隨著時間推移進行性破壞，由于機體的代償反應，大約90%的β細胞在癥狀出現(xiàn)前已經丟失[12]。但2018年一項基于尿C肽/肌酐比率回歸模型的研究表明，C肽在T1DM診斷后的前7年持續(xù)丟失，但之后保持穩(wěn)定水平，表明此時β細胞不再被主動破壞[13]。在病理水平上，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，T1DM殘留的β細胞表現(xiàn)出應激反應，包括內質網應激標記物的表達增加、細胞因子誘導雌激素受體應激等，這可能導致胰島素折疊受損及其抗原肽的人類白細胞抗原(HLA)表達改變，從而導致β細胞功能障礙和T淋巴細胞介導的破壞，導致糖尿病前期的胰島素分泌異常[14-17]。由于機體代償反應，T1DM患者在糖尿病確診前已經出現(xiàn)胰島素第一時相減少、餐后胰島素峰值推遲等，但患者僅表現(xiàn)為糖耐量異?；驘o反應。由于過度的胰島素需求，β細胞脫顆粒也可能迫使未成熟的分泌顆粒立即釋放，而沒有提供足夠的時間有效地將胰島素原轉化為胰島素[18]。隨著時間推移，第二時相分泌嚴重不足，呈現(xiàn)低反應型或無反應型，面臨血糖失控風險，此時胰島β細胞功能衰竭或遭到嚴重破壞。

T1DM患者胰島素的合成和釋放特征決定了其胰島素替代治療方案。胰島β細胞功能下降較低時，使用中長效或預混胰島素補充其基礎水平；當β細胞損失嚴重甚至衰竭時，模擬人體胰島素分泌節(jié)律的胰島素聯(lián)合應用可以有效控制血糖，該方案包括中長效基礎胰島素聯(lián)合三餐前速/短效胰島素的聯(lián)合或胰島素泵進行精確治療。除此之外，T1DM的免疫治療，如通過設計胰島抗原特異性調節(jié)性T淋巴細胞[19]以及阻斷胰島-肽-主要組織相容性復合體Ⅱ(MHCⅡ)復合物的單克隆抗體[20]，規(guī)避非特異性問題，理論上存在治愈T1DM的希望。同時胰島β細胞的替代治療技術也越來越成熟，通過外源或內源胰島β細胞輸注和胰腺移植，可有效控制高血糖，甚至擺脫胰島素的使用，但供體和排斥問題限制了該技術的應用[21]。

2型糖尿病(T2DM)是最常見的代謝紊亂疾病之一，是細胞組織對胰島素敏感性降低和β細胞胰島素分泌缺陷兩個因素共同作用的結果[22]。目前，基于全球肥胖率上升、久坐少運動的生活方式、高熱量飲食及人口老齡化，T2DM的流行率和患病率增加了3倍[23-24]。長期處于營養(yǎng)過剩狀態(tài)，高血糖及高血脂誘導胰島素抵抗和慢性炎癥，β細胞受到炎癥應激、內質網應激、代謝氧化應激、淀粉樣蛋白應激等刺激，最終導致其功能性和完整性的喪失[25]。過量的游離脂肪酸和高血糖在糖尿病前期誘導胰島素原等錯誤折疊的積累，激活凋亡未折疊蛋白反應途徑，誘導雌激素受體應激，最終導致β細胞功能障礙[26]。線粒體對營養(yǎng)過剩作出代償，增加氧消耗和ATP合成，導致ATP/ADP比值持續(xù)增加，ATP敏感的K+通道關閉，最終導致胰島素持續(xù)分泌和活性氧增加[27]；活性氧積累使蛋白質、脂質和DNA過度氧化產生功能改變，進而促進線粒體功能障礙，誘導細胞凋亡[28]。除此之外，血液中游離的脂肪酸進入細胞結合到線粒體膜中，干擾了線粒體呼吸鏈的電子流，增加了電子泄露，促進了線粒體功能障礙[29]。

T2DM患者前期通常出現(xiàn)高胰島素血癥、細胞組織對胰島素敏感性降低，初期的治療方案首選胰島素增敏劑和生活方式干預。研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉、減重可顯著改善患者的胰島素敏感性。因此，長期進行適當?shù)捏w育鍛煉、提高身體素質有利于T2DM前期血糖控制[30]。隨著T2DM患者線粒體功能障礙進展，ATP合成減少，ATP/ADP比值降低50%以上，ATP敏感的K+通道開放，最終導致胰島素分泌下降[31]。因此，T2DM患者后期也需要胰島素治療，且由于機體的胰島素抵抗和進行性胰島β細胞功能下降，胰島素的使用劑量較大。

綜上所述，胰島素是機體內唯一的降糖激素，無論是1型還是2型糖尿病患者，胰島素的合成、釋放都會有不同程度的下降。1型和2型糖尿病患者胰島素合成、分泌的差異，以及胰島β細胞功能的下降趨勢，使得兩者的干預方式具有顯著差異，但最終結局都是胰島素的替代治療。