張瑞 龍金金 黃小匯 陳恒

關(guān)鍵詞：孤獨(dú)癥譜系障礙;腦白質(zhì);靜息態(tài)功能磁共振影像;多體素模式分析;局部一致性

1概述

1.1孤獨(dú)癥譜系障礙

孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一組起病于兒童早期并持續(xù)一生的異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育障礙，包括兒童孤獨(dú)癥（簡(jiǎn)稱孤獨(dú)癥）、阿斯伯格綜合征以及未分類的廣泛性發(fā)育障礙，以兒童孤獨(dú)癥最為常見(jiàn)。其核心臨床癥狀包括嚴(yán)重的社會(huì)交流障礙與刻板重復(fù)的行為興趣。從最開(kāi)始認(rèn)為的罕見(jiàn)病，到美國(guó)疾病控制中心的數(shù)據(jù)顯示美國(guó)其患病率已從2008年的11.3%，上升至2020年的1/54，即每54個(gè)兒童中就有1個(gè)孤獨(dú)癥患者呈現(xiàn)“高發(fā)狀態(tài)”。在我國(guó)13億人口中，至少有超過(guò)1000萬(wàn)的孤獨(dú)癥譜系障礙患者，其中0～14歲兒童患者達(dá)200萬(wàn)且以每年20萬(wàn)的速度增長(zhǎng)，它已經(jīng)成為帶給社會(huì)和家庭嚴(yán)重負(fù)擔(dān)的世界嚴(yán)重衛(wèi)生問(wèn)題。目前其診斷主要根據(jù)評(píng)估人員根據(jù)Lord等人提出的孤獨(dú)癥診斷觀察量表（ADOS）以及孤獨(dú)癥訪談量表（ADI-R）對(duì)患者的行為進(jìn)行評(píng)估，但存在諸多不足，不同的中心數(shù)據(jù)做出來(lái)差異較大，且無(wú)法在患者癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行評(píng)估干預(yù)，易受評(píng)估人員主觀因素影響等，因此尋找更精確診斷的客觀生物標(biāo)記物就顯得尤為重要。

1.2 fMRI

fMRI即功能磁共振成像，一種目前最常用的間接檢測(cè)腦功能的非介入手段。是在磁共振原理上通過(guò)測(cè)試被試執(zhí)行一定的認(rèn)知任務(wù)時(shí)腦區(qū)局部的血流信號(hào)的變化（血氧依賴水平，BOLD信號(hào)）來(lái)反映大腦活動(dòng)情況。對(duì)比其他的腦功能定位系統(tǒng)，它具有較高空間及時(shí)間分辨率，無(wú)輻射損傷以及無(wú)創(chuàng)性，已被廣泛應(yīng)用于腦功能的研究。既往文獻(xiàn)顯示，當(dāng)靜息狀態(tài)時(shí)大腦皮層之間存在有神經(jīng)基礎(chǔ)的一定活動(dòng)模式。作為磁共振功能成像分支的靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）則針對(duì)被試處于靜息狀態(tài)即無(wú)特定的外界刺激時(shí)，自發(fā)的神經(jīng)元活動(dòng)變化情況。相較于傳統(tǒng)探究大腦神經(jīng)功能發(fā)育的方法，rs-fMRI無(wú)須進(jìn)行特定的任務(wù)設(shè)定且易于取得神經(jīng)疾病患者的配合，對(duì)于孤獨(dú)癥譜系障礙的患者尤為適用。

1.3孤獨(dú)癥大腦白質(zhì)異常

盡管以往的靜息態(tài)功能磁共振研究都著重于ASD灰質(zhì)的功能異常，然而以往大量結(jié)構(gòu)成像研究發(fā)現(xiàn)ASD白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)/發(fā)育異常，例如章麗麗等人研究顯示左側(cè)額葉白質(zhì)損傷可能參與了孤獨(dú)癥譜系障礙的病例生理過(guò)程的變化。近年來(lái)針對(duì)ASD的白質(zhì)纖維束研究顯示，聯(lián)系纖維的結(jié)構(gòu)完整性受到廣泛的損害等結(jié)構(gòu)異常已被證明與ASD的核心癥狀有所關(guān)聯(lián)。盧佳等人針對(duì)ASD男童的研究顯示其大腦LPLI，LSCR白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變與ASD癥狀有一定相關(guān)性?；谶@些白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常的發(fā)現(xiàn)，我們提出假設(shè)，即ASD白質(zhì)在功能上也可能存在著一定的異常。

1.4基于ReHo的多體素模式分析

ReHo（reagional homogeneity）即“局部一致性”是Zang等人根據(jù)靜息態(tài)腦功能磁共振信號(hào)的特點(diǎn)提出的計(jì)算方法，是一種可通過(guò)判斷給定體素與相鄰的若干體素在一定時(shí)間序列上的相似性來(lái)判斷腦局部神經(jīng)元活動(dòng)是否一致，近年來(lái)ReHo被越來(lái)越多運(yùn)用于腦功能的探究以及神經(jīng)障礙疾病的研究。而多體素模式分析MVPA（multi-voxel pattern anal.ysis）是基于機(jī)器學(xué)習(xí)理論新興的功能磁共振影像分析技術(shù)，近年來(lái)受到越來(lái)越多神經(jīng)影像學(xué)研究者青睞.其核心是利用不同認(rèn)知狀態(tài)下由已知類別的多個(gè)體素信號(hào)形成的測(cè)試集空間模式訓(xùn)練分類器。相較于傳統(tǒng)信噪比低、多重比較校正嚴(yán)格的單個(gè)體素的分析技術(shù)，MVPA更符合fMRI數(shù)據(jù)內(nèi)在的多變量特性，大大提高了監(jiān)測(cè)細(xì)微模式差異的敏感性。在這里，我們將用ASD基于白質(zhì)的ReHo作為特征構(gòu)建分類模型以區(qū)別孤獨(dú)癥譜系障礙和健康對(duì)照。

2材料和方法

2.1被試信息

本研究選取了來(lái)自孤獨(dú)癥腦影像公開(kāi)數(shù)據(jù)交換庫(kù)I（Au.tism Brain Imaging Data ExchangedatabaseABIDE，http：//fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/abide_I.html）中來(lái)自美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心收集的靜息態(tài)功能磁共振圖像和臨床資料，主要根據(jù)《精神障礙臨床診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第四版，修訂版》（DSM-IV-TR）、孤獨(dú)癥診斷觀察量表（ADOS）、孤獨(dú)癥診斷訪談量表修訂版（ADI-R）診斷入組。在184個(gè)人組被試中，有7個(gè)由于頭動(dòng)過(guò)大剔除（大于3mm或3 rotation）;對(duì)ASD組與正常對(duì)照組進(jìn)行了年齡、性別、智商、平均頭動(dòng)匹配，有49名未納入。最后，共采用了64例孤獨(dú)癥譜系障礙患者與64例正常對(duì)照的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)。

2.2數(shù)據(jù)預(yù)處理

本研究采用Matlab R2017a上平臺(tái)運(yùn)行DPARSFA tool-box對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，主要步驟如下：①去掉前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)以獲得穩(wěn)定掃描;②時(shí)間矯正;③頭動(dòng)矯正;④將所有被試功能圖像數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所（MNI）空間并重采樣圖像至3mmx3mmx3mm像素大小;⑤去線性漂移;⑥去除協(xié)變量（包括腦脊液和24個(gè)頭動(dòng)參數(shù)）;⑦濾波（0.01.0.15Hz）。

2.3 ReHo計(jì)算

ReHo，其計(jì)算原理為處于特定狀態(tài)的功能腦區(qū)的體素與周圍體素存在一定的時(shí)間一致性，可用來(lái)評(píng)價(jià)BOLD信號(hào)在同一時(shí)間序列上神經(jīng)元活動(dòng)的一致性。在本文中，我們計(jì)算了白質(zhì)的ReHo，選取某一體素與其周圍27個(gè)鄰居體素的Kendall和諧系數(shù)作為該體素的ReHo值.計(jì)算公式如下：

2.4多體素模式分析（MVPA）

MVPA采用Searchlight方法即探照燈法，其原理是以每一個(gè)白質(zhì)體素作為中心坐標(biāo)，將以該體素為中心的“探照燈”包含的全部體素的ReHo值作為分類器的輸入特征訓(xùn)練模型，同時(shí)將該探照燈獲得的準(zhǔn)確率作為當(dāng)前中心體素的分類精確度值。Searchlight方法的結(jié)果是獲得一張完整的精確度圖，圖中每一個(gè)值都代表了該位置的體素區(qū)別ASD和健康對(duì)照的精確度。在本論文中采用留一交叉驗(yàn)證法：即每次選出一個(gè)被試樣本作為測(cè)試集，其他被試樣本作為訓(xùn)練集訓(xùn)練模型，以此重復(fù)128次，最后取每次測(cè)試集的分類正確率平均值作為最終的精確度。選擇分類精確度大于60%的體素并對(duì)其進(jìn)行二項(xiàng)檢驗(yàn)，保留通過(guò)顯著性水平（p<0.05）的體素作為最終結(jié)果。

3結(jié)果

對(duì)基于白質(zhì)的ReHo圖進(jìn)行searchlight多體素模式分析，發(fā)現(xiàn)可以實(shí)現(xiàn)最高精確率為79.69%，發(fā)現(xiàn)了6個(gè)能實(shí)現(xiàn)顯著區(qū)別ASD和HC的白質(zhì)簇（閾值為65個(gè)體素），將這幾個(gè)簇與JHU白質(zhì)模板對(duì)應(yīng)起來(lái)，主要位于白質(zhì)中sagittal stra—rum cingeum，anterior coronal radiation，splenium of corpus cal-losum區(qū)域，其中能夠?qū)崿F(xiàn)最高分類精確度的體素位于sagittal stratum cingulumo

4討論

本論文中利用多體素模式分析中的Searchlight方法對(duì)白質(zhì)的局部一致性值ReHo進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白質(zhì)ReHo值可以實(shí)現(xiàn)最高的分類精確度為79.69%，表明了多體素模式分析方法可以更好地發(fā)現(xiàn)這些能有力區(qū)別ASD和健康對(duì)照的大腦區(qū)域，并很可能意味著孤獨(dú)癥譜系障礙這些腦區(qū)具有異常的活動(dòng)模式。先前的研究中，姚滔濤等研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒負(fù)責(zé)整合頂葉和顳葉的胼胝體壓部存在兩個(gè)半球問(wèn)遠(yuǎn)距連接不足;針對(duì)小年齡段ASD患兒社會(huì)交流障礙相關(guān)的白質(zhì)纖維束包含胼胝體壓部的研究發(fā)現(xiàn)，其某些腦區(qū)存在過(guò)度髓鞘化現(xiàn)象。Proh的研究發(fā)現(xiàn)了有TSC和ASD的患兒兩歲以前包含sagittal stratum在內(nèi)的區(qū)域出現(xiàn)各向異性分?jǐn)?shù)減少，跨多個(gè)白質(zhì)纖維束連通性不足。與本研究中發(fā)現(xiàn)的孤獨(dú)癥譜系障礙白質(zhì)局部一致性異常位置與這些研究的結(jié)果一致或接近，但我們利用靜息態(tài)功能磁共振進(jìn)一步證明了孤獨(dú)癥譜系障礙的大腦白質(zhì)存在著異常的神經(jīng)元活動(dòng)模式，暗示了孤獨(dú)癥白質(zhì)可能具有異常的神經(jīng)機(jī)制。