吳立敏， 薛民杰

(上海市計(jì)量測(cè)試技術(shù)研究院材料科學(xué)與質(zhì)量檢測(cè)中心， 上海201203)

骨架密度的定義為絕對(duì)致密狀態(tài)下單位體積固體物質(zhì)的實(shí)際質(zhì)量，即去除顆粒內(nèi)部孔隙和顆粒間空隙后的密度，通常也稱為真密度，與之相對(duì)應(yīng)的物理性質(zhì)還有表觀密度和堆積密度(含顆粒內(nèi)部孔隙和顆粒間空隙)[1-3]。骨架密度概念提出并再次引起重視源于高新材料與高科技制造工藝的推陳出新與發(fā)展，早期的密度測(cè)量技術(shù)已無法表征并區(qū)分諸如多層復(fù)合結(jié)構(gòu)材料、微納米多孔或泡沫結(jié)構(gòu)材料、載藥微球等高技術(shù)產(chǎn)品[4-8]，如圖1所示。在已頒布的2020版《中國(guó)藥典》4部“制劑通則”中增加了氣體體積置換法固體密度的測(cè)試方法，該參數(shù)不僅表征了壓片、輥壓等關(guān)鍵工藝的性能，而且將影響諸如硬度、崩解度和溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。在制藥行業(yè)中，通常為水溶性或醇溶性的固體制劑，使用氣體體積置換法來測(cè)量體積，以確定藥物粉體顆粒密度參數(shù)的合理性，同時(shí)更高的測(cè)量精度也能更好表征其復(fù)雜結(jié)構(gòu)，如致密帶、包衣或未包衣片劑、腔囊結(jié)構(gòu)的區(qū)別。

骨架密度常用測(cè)定方法主要有浸液法[9-11]和氣體體積置換法[12-13]。相對(duì)于浸液法，氣體體積置換法以氣體取代浸潤(rùn)液來測(cè)定樣品所排出的體積。氣體體積置換法具有下述各項(xiàng)優(yōu)勢(shì)[14-15]： 1)測(cè)量精度高，可精確至0.000 1 g/cm3； 2)測(cè)量準(zhǔn)確度高，利用小分子惰性氣體氦氣易擴(kuò)散、滲透性好、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，對(duì)常規(guī)方法無法測(cè)量的材料孔隙和不規(guī)則表面凹陷等均可迅速填充，故測(cè)量值更接近材料的真實(shí)密度； 3)采用惰性氣體氦氣進(jìn)行氣體體積置換，不易與材料發(fā)生反應(yīng)，不易對(duì)設(shè)備造成腐蝕； 4)樣品不會(huì)被污染，有利于貴重樣品回收。作為更高精度的骨架密度測(cè)試方法，氣體體積置換法已逐漸替代傳統(tǒng)的浸液法。

圖1 復(fù)雜結(jié)構(gòu)與特殊功能材料示例Fig.1 Examples of materials with complex structures and complex functions

氣體體積置換法骨架密度測(cè)量原理經(jīng)典，即應(yīng)用阿基米德原理-氣體膨脹-體積置換，通過測(cè)定已知體積的樣品室因放入待測(cè)樣品引起的體積減少來精確測(cè)量樣品的真實(shí)體積，從而得到其骨架密度，如圖2所示。其中體積變化精確值的測(cè)量是根據(jù)理想氣體狀態(tài)方程(pV=nRT)，通過壓力傳感器測(cè)量氣體壓力值的變化計(jì)算獲得。要獲得高精度的測(cè)量結(jié)果，精準(zhǔn)的儀器校準(zhǔn)、測(cè)量程序的設(shè)置、 微量樣品準(zhǔn)確測(cè)量的解決方案、復(fù)雜結(jié)構(gòu)樣品合理的預(yù)處理過程等，是測(cè)量的關(guān)鍵。本文中研究了氣體體積置換法骨架密度測(cè)量的準(zhǔn)確可靠性，分析了引起測(cè)量結(jié)果誤差的幾個(gè)影響因素。

1—閥門1，氣體進(jìn)口；2—閥門2； 3—閥門3，氣體出口； 4—參比室； 5—樣品室； 6—壓力傳感器； ρs—待測(cè)樣品骨架密度； msample—待測(cè)樣品質(zhì)量； Vsolid—待測(cè)樣品固體體積； Vcell—樣品室體積； Vref—參比室體積； p1和p2—?dú)怏w膨脹前后的平衡壓力。圖2 氣體體積置換法骨架密度測(cè)量原理示意圖Fig.2 Principle of skeleton density measurement by gas volume displacement method

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 方法

利用已知體積的實(shí)心標(biāo)準(zhǔn)鋼球(2個(gè)， 直徑為18.25 mm， 體積標(biāo)準(zhǔn)值為6.3717 cm3)， 校準(zhǔn)得到密度測(cè)量?jī)x內(nèi)部的樣品室體積和參比室體積的精確值。 測(cè)量固體真密度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(GBW(E)130022， 標(biāo)準(zhǔn)值為(2.647±0.034) g/cm3)， 評(píng)估氣體體積置換骨架密度測(cè)量方法的重復(fù)性與準(zhǔn)確度。 分別選取表面光滑的球形玻璃微珠粉末顆粒、 微孔結(jié)構(gòu)的硅鋁粉末顆粒、 微孔結(jié)構(gòu)的沸石粉末顆粒等樣品， 分析測(cè)量程序設(shè)置、 取樣量、 樣品干燥度、 微孔結(jié)構(gòu)特殊樣品前處理方式等因素對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響。

1.2 表征與測(cè)試

采用AccuPyc 1330氣體體積置換法密度儀(美國(guó)麥克默瑞提克儀器公司)測(cè)量骨架密度，分析用氣體為高純氦氣(體積分?jǐn)?shù)99.995%)；采用ASAP 2020比表面積和孔隙度分析儀(美國(guó)麥克默瑞提克儀器公司)測(cè)量平均孔徑，分析用氣體為高純氮?dú)?體積分?jǐn)?shù)99.995%)；采用XL320 ESEM掃描電子顯微鏡(美國(guó)FEI儀器公司)觀察形貌；采用MS 2000激光衍射法粒度分析儀(英國(guó)馬爾文儀器公司)測(cè)量平均粒徑；CP224S電子天平(德國(guó)賽多利斯)稱量樣品質(zhì)量，最小分度為0.000 1 g。

2 結(jié)果與分析

2.1 儀器校準(zhǔn)

在氣體體積置換法密度儀中，參比室和樣品室為具有固定體積的腔體，在更改測(cè)量溫度，以及對(duì)儀器樣品室、連接管、接頭等部件進(jìn)行任何變動(dòng)后，必須對(duì)這2個(gè)腔體的體積進(jìn)行校準(zhǔn)。通常采用以下3個(gè)步驟：步驟I，空樣品室的膨脹實(shí)驗(yàn)，測(cè)量得到氣體膨脹前后的壓力值pI.1和pI.2，建立樣品室體積Vcell和參比室體積Vref之間的關(guān)系(式1)；步驟II，在樣品室中放入已知體積為Vcal的標(biāo)準(zhǔn)鋼球后的膨脹實(shí)驗(yàn)，測(cè)量得到壓力值pII.1和pII.2，建立樣品室體積Vcell、 參比室體積Vref和標(biāo)準(zhǔn)鋼球體積Vcal的關(guān)系(式2)；步驟Ⅲ，根據(jù)式(1)和式(2)計(jì)算得到樣品室體積Vcell(式3)和參比室體積Vref(式4)。

(1)

(2)

(3)

(4)

實(shí)驗(yàn)中采用已知體積為6.371 7 cm3的標(biāo)準(zhǔn)鋼球校準(zhǔn)密度儀，校準(zhǔn)得到樣品室體積Vcell為12.265 9 cm3，參比室體積Vref為9.092 4 cm3，12次測(cè)量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)分別為0.03%和0.06%，測(cè)量結(jié)果見表1。

表1 樣品室體積Vcell和參比室體積Vref的校準(zhǔn)

2.2 方法的重復(fù)性和準(zhǔn)確度

使用校準(zhǔn)后的氣體體積置換法密度儀，測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)值為(2.647±0.034) g/cm3的固體真密度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(GBW(E)130022)，以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表征的測(cè)量重復(fù)性為0.05%，與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)值相比較的測(cè)量誤差為-0.01%，測(cè)量結(jié)果見表2。由表可知，氣體體積置法換密度測(cè)量的精度可達(dá)到0.01%。

表2 骨架密度測(cè)量的重復(fù)性和準(zhǔn)確度

2.3 熱平衡建立對(duì)骨架密度測(cè)量結(jié)果的影響

選擇已知體積、 表面光滑的標(biāo)準(zhǔn)鋼球， 經(jīng)干燥恒重， 設(shè)置測(cè)量程序， 分別在測(cè)量前用分析氣體氦氣吹掃6次和20次， 記錄測(cè)量得到的標(biāo)準(zhǔn)鋼球體積， 分別計(jì)算2， 3，…，20次測(cè)量結(jié)果的平均值、 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差和測(cè)量誤差， 結(jié)果見圖3。 由圖可知， 吹掃6次后， 體積平均值為6.373 3 cm3，20次測(cè)量RSD為0.014 4%，測(cè)量誤差0.025 1%， 見圖3 a)； 吹掃20次后， 體積平均值為6.370 9 cm3， 20次測(cè)量RSD為0.009 7%， 測(cè)量誤差-0.012 6%， 見圖3 b)。

通過測(cè)量氣體的多次吹掃和多次測(cè)量，逐漸建立分析氣體、待測(cè)樣品自身及與儀器內(nèi)部部件的熱平衡，在測(cè)量重復(fù)性及測(cè)量誤差上均有較好的結(jié)果。

a)吹掃6次后的鋼球體積測(cè)量值b)吹掃20次后的鋼球體積測(cè)量值圖3 熱平衡的建立對(duì)骨架密度測(cè)量結(jié)果的影響Fig.3 Influence of establishment of heat balance on measurement results of skeleton density

2.4 取樣量對(duì)骨架密度測(cè)量結(jié)果的影響

分別測(cè)量1.000 0 g微量固體真密度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(GBW(E)130022)的體積、 以及加入已知體積為6.371 7 cm3標(biāo)準(zhǔn)鋼球后的總體積， 計(jì)算2種測(cè)量方法得到的微量固體粉末的骨架密度，觀察因取樣體積大小對(duì)真密度測(cè)量結(jié)果的影響，測(cè)量結(jié)果見表3。結(jié)果顯示，取樣量為1 g時(shí)，20次測(cè)量結(jié)果的平均值為2.652 4 g/cm3，RSD為0.421 6%，較標(biāo)準(zhǔn)值測(cè)量誤差為-0.173 8%；取樣量為1 g，并加入體積為6.371 7 cm3的鋼球一起測(cè)量，20次測(cè)量結(jié)果的平均值為2.646 7 g/cm3，RSD為0.213 9%，較標(biāo)準(zhǔn)值測(cè)量誤差為-0.011 3%。

較少的取樣量會(huì)引起較大的測(cè)量誤差。對(duì)于極微量樣品，可在樣品室中加入已知體積的標(biāo)準(zhǔn)鋼球，從得到的測(cè)量體積中減去標(biāo)準(zhǔn)鋼球體積以得到待測(cè)樣品體積。

表3 微量樣品的骨架密度的測(cè)量

2.5 樣品干燥度對(duì)骨架密度測(cè)量結(jié)果的影響

選取玻璃微珠粉末顆粒樣品， 顆粒形貌和粒度分布如圖4所示。 樣品為表面光滑的球形顆粒， 平均粒徑42.5 μm。 測(cè)量干燥前后的骨架密度， 連續(xù)測(cè)量20次， 分別計(jì)算2， 3，…，20次測(cè)量結(jié)果平均值和測(cè)量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果變化趨勢(shì)如圖5所示。 對(duì)于未干燥的玻璃微珠， 測(cè)量結(jié)果的變化范圍為(4.273 5～4.281 5)g/cm3， 呈單向遞減趨勢(shì)， 骨架密度測(cè)量平均值4.277 8 g/cm3，20次測(cè)量RSD為0.062 6%；干燥恒重后的玻璃微珠，測(cè)量結(jié)果的變化范圍為(4.219 8～4.225 9)g/cm3，呈隨機(jī)變化狀態(tài)，骨架密度平均值4.221 9 g/cm3，20次測(cè)量RSD為0.037 9%。

干燥前后的骨架密度值由4.277 8 g/cm3顯著減小為4.221 9 g/cm3；同時(shí)，干燥后樣品因避免了水蒸氣的干擾，骨架密度測(cè)量結(jié)果能更快趨于平衡與穩(wěn)定。

a)電鏡圖像(放大倍率400倍)b)粒度分布圖4 玻璃微珠樣品顆粒顯微形貌和粒度分布Fig.4 Microscopic morphology and particle size analysis of glass beads

a)玻璃微珠粉末顆粒(未干燥)b)玻璃微珠粉末顆粒(干燥至恒重)圖5 水分對(duì)骨架密度測(cè)量結(jié)果的影響Fig.5 Influence of moisture on measurement result of skeleton density

2.6 含開口微孔結(jié)構(gòu)樣品對(duì)骨架密度測(cè)量結(jié)果的影響

選取含開口微孔結(jié)構(gòu)的硅鋁粉末樣品和沸石粉末樣品，孔徑分布測(cè)量結(jié)果如圖6所示，平均孔徑分別為116 ?和7.4 ?。分別在干燥恒重和在高溫下長(zhǎng)時(shí)間真空脫氣處理后測(cè)量骨架密度，測(cè)量結(jié)果見圖7和圖8。

a)硅鋁粉末b)沸石粉末圖6 粉末顆?？讖椒植糉ig.6 Pore size distribution of powder particles

a)干燥恒重b)干燥恒重+真空脫氣350 ℃/600 min圖7 硅鋁粉末顆粒的骨架密度測(cè)量Fig.7 Skeletal density measuring of aluminosilicate microporous powder particles

a)干燥恒重b)干燥恒重+真空脫氣350 ℃/600 min圖8 沸石粉末顆粒的骨架密度測(cè)量Fig.8 Skeletal density measuring of zeolite-containing powder particles

數(shù)據(jù)顯示， 樣品顆粒中因其多孔結(jié)構(gòu)和孔徑大小的不同， 表現(xiàn)出不同的測(cè)量誤差。 因樣品脫氣處理不充分， 微孔結(jié)構(gòu)中已吸附的氣體無法被輕易去除， 骨架密度的測(cè)量誤差分別為-3.46%和-7.32%， 對(duì)于測(cè)量精度達(dá)到萬分之一的氣體替換法骨架密度測(cè)量， 該項(xiàng)測(cè)量誤差不容忽視。

3 結(jié)論和討論

氣體體積置換法測(cè)量骨架密度的測(cè)量重復(fù)性和測(cè)量誤差均小于0.1%，測(cè)量精度可達(dá)到0.01%。研究和分析了測(cè)量過程中的幾個(gè)主要影響因素，并提出解決方案，以確保高精度測(cè)量方法的良好實(shí)現(xiàn)。

1)儀器的準(zhǔn)確校準(zhǔn)。通過已知體積的標(biāo)準(zhǔn)鋼珠，校準(zhǔn)獲得儀器樣品室體積Vcell和參比室體積Vref的精確值，保證了氣體體積置換法骨架密度的準(zhǔn)確測(cè)量。

2)儀器熱效應(yīng)和壓力穩(wěn)定性的影響。建立在理想氣體狀態(tài)方程上的氣體密度儀，實(shí)際測(cè)量的是壓力值的變化，儀器內(nèi)各部件恒定且相等的溫度、以及壓力的穩(wěn)定性將直接影響測(cè)量結(jié)果?？赏ㄟ^測(cè)量氣體的多次吹掃和多次測(cè)量，逐漸建立分析氣體、待測(cè)樣品自身及與儀器內(nèi)部部件的熱平衡。可通過設(shè)置程序來保證測(cè)量結(jié)果重復(fù)性的控制精度，對(duì)單一樣品進(jìn)行多次自動(dòng)測(cè)量，當(dāng)骨架密度測(cè)量重復(fù)性達(dá)到設(shè)定的認(rèn)可范圍內(nèi)，即認(rèn)為測(cè)量完成，報(bào)告結(jié)果。

3)待測(cè)樣品取樣量的影響。氣體密度儀的樣品室和參比室體積尺寸是固定的，較少的取樣量會(huì)引起較大測(cè)量誤差，當(dāng)樣品體積和樣品室體積相當(dāng)時(shí)，才會(huì)獲得最高的測(cè)量精度。通常氣體密度儀會(huì)提供多個(gè)不同體積的樣品室容器，可根據(jù)樣品量進(jìn)行選擇。對(duì)于極微量樣品，可在樣品室中加入已知體積的標(biāo)準(zhǔn)鋼球，從得到的測(cè)量體積中減去鋼球體積以得到待測(cè)樣品體積。

4)含水分樣品的預(yù)處理。含水分待測(cè)樣品在重復(fù)多次密度測(cè)量結(jié)果中通常表現(xiàn)為一定趨勢(shì)的樣品體積地緩慢增大和密度測(cè)量值緩慢減小。樣品應(yīng)無水分以獲得其真實(shí)質(zhì)量，同時(shí)可避免體積測(cè)量時(shí)因水蒸氣的產(chǎn)生而干擾系統(tǒng)壓力的測(cè)量。含有水分的樣品應(yīng)在干燥箱中干燥恒重后測(cè)量，熱敏材料可置于硅膠中長(zhǎng)時(shí)間干燥或進(jìn)行冷凍干燥等，熔點(diǎn)低的材料可使用氣體吹掃進(jìn)行干燥。

5)含開口孔或閉口孔樣品對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響。如果樣品中存在測(cè)試氣體無法通過的閉口孔結(jié)構(gòu)，那么通過氣體置換密度法所測(cè)得的體積將包含這些閉口孔的體積，密度測(cè)量結(jié)果將較真實(shí)值偏小。為了得到更真實(shí)的樣品骨架密度測(cè)量值，可將樣品粉碎，以破碎測(cè)試氣體無法通過的閉口孔，如密度測(cè)量值增加則說明初始樣品中可能存在閉口孔。