李宜敏，孟娜，李俊英

四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科/四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，四川成都610000

免疫相關(guān)性肺炎指由各種因素所導(dǎo)致的機(jī)體免疫防御機(jī)制損害的綜合征之一[1]。免疫相關(guān)性肺炎臨床中常見為具有自身免疫特征的相關(guān)性肺炎和免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致免疫相關(guān)性肺炎兩大類[2-3]。前者以間質(zhì)性肺炎最為常見，即具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF），其臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰和胸悶氣促為主，部分患者會(huì)出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象和手指腫脹等癥狀[4]；后者以免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎最為常見。

因此，本文查閱大量文獻(xiàn)結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎的危險(xiǎn)因素和部分免疫藥物引起的免疫相關(guān)性肺炎等方面對(duì)其進(jìn)行綜述，為預(yù)防上述2 類引發(fā)的免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生提供有效客觀證據(jù)參考。見表1。

表1 免疫相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素影響研究

1 自身免疫性疾病的相關(guān)性肺炎

自身免疫性疾病的相關(guān)性肺炎指以自身免疫介導(dǎo)的器官損傷為特征，常見以結(jié)締組織疾?。╟onnective tissue disease,CTD）為主，易造成機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)損傷[5]。有研究顯示當(dāng)損傷累及到呼吸系統(tǒng)時(shí)，常會(huì)發(fā)生間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease,ILD）[6]，間質(zhì)性肺病是一種常見的彌漫性肺部疾病，指肺部間質(zhì)區(qū)炎癥分泌和纖維化。國際上將引起ILD的這類疾病稱為結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病。目前，國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為結(jié)締組織疾病以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）、原發(fā)性干燥綜合征（primary sjogren's syndrome,pSS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）、多發(fā)性肌炎/皮肌炎（polymyositis,PM/dermatomyositis,DM）、系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis,SSc）/抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA）及相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasc ulitis,AAV）等免疫系統(tǒng)疾病引起的間質(zhì)性肺病最為常見[7]。因此，以此角度出發(fā)總結(jié)上述部分結(jié)締組織疾病的危險(xiǎn)因素，可為避免自身免疫性疾病的相關(guān)性肺炎的發(fā)生提供參考。1.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺?。╮heumatoid arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD）的相關(guān)危險(xiǎn)因素 RA 是一類以慢性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)受損為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病，長期患病者可累及全身多個(gè)器官，其中肺部作為常見的受累臟器之一，已受到國內(nèi)外相關(guān)專家的重視[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60～80%的RA 患者均伴有不同程度肺部疾病，其中ILD 作為RA 患者常見肺部疾病之一，是RA 肺部受累的一種特殊表現(xiàn)類型[9]。其主要癥狀為勞力性呼吸困難和干咳，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致肺纖維化，引起呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。如果不及時(shí)控制，將會(huì)嚴(yán)重影響肺功能。因此，早期降低RA-ILD 相關(guān)危險(xiǎn)因素發(fā)生是減少ILD 發(fā)生的必要條件之一。

目前，RA-ILD 公認(rèn)的基礎(chǔ)獨(dú)立危險(xiǎn)因素有年齡、性別、病程、吸煙史和RA 關(guān)節(jié)受累數(shù)等因素。此外，部分學(xué)者通過大樣本臨床實(shí)驗(yàn)總結(jié)出RF、WBC、CEA、CA199、CA125、CCP 抗體陽性和血清KL-6 是RA-ILD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。其中CCP 和KL-6 在RA-ILD 中的敏感性和特異性均很高，是診斷RA-ILD 的重要標(biāo)志物[11]。

1.2 原發(fā)性干燥綜合征合并間質(zhì)性肺病（primary sjogren's syndrome-interstitial lung disease，pSS-ILD）的相關(guān)危險(xiǎn)因素pSS 是第二大常見的自身免疫性疾病，是一種慢性、進(jìn)行性發(fā)展的自身免疫系統(tǒng)疾病，人群中發(fā)病率約為0.2～1.4%[12]。其發(fā)病機(jī)制表現(xiàn)為B 淋巴細(xì)胞異常增殖和相關(guān)組織淋巴細(xì)胞的異常浸潤。多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)全身性表現(xiàn)，易造成多器官損傷。有研究顯示，高達(dá)42%的pSS 患者均存在不同程度肺部受累，以間質(zhì)性肺病和氣道異常最為常見[13]，此研究進(jìn)一步驗(yàn)證了pSS 對(duì)肺部疾病的不良影響。因此，盡量避免pSS 相關(guān)性肺部疾病的危險(xiǎn)因素已受到風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的廣泛關(guān)注。

有文獻(xiàn)報(bào)道，pSS-ILD 與年齡、咳嗽咳痰、CRP、ESR、LDH 和RF 有一定的相關(guān)性，其中年齡和LDH 是pSS-ILD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[14]。部分學(xué)者通過分析214 例pSS-ILD 患者的基礎(chǔ)資料、生化及免疫學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示pSS-ILD 危險(xiǎn)因素與年齡、病程、SSA 抗體陽性及IgG 表達(dá)水平升高有密切聯(lián)系[15]。高輝等[16]選取1341 例干燥綜合征患者（其中pSS 患者853 例，繼發(fā)性干燥綜合征患者488 例）進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)肺部受累是繼發(fā)性干燥綜合征患者最常見的合并癥，其中高齡和RF 作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素影響著pSS-ILD的發(fā)生發(fā)展。

1.3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并間質(zhì)性肺?。╯ystemic lupus erythematosus-interstitial lung disease，SLE-ILD）相關(guān)危險(xiǎn)因素SLE 是一類累及多系統(tǒng)和多器官的自身免疫疾病，常導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)多種抗體[17]。其中，肺部作為常見受累器官之一，是影響SLE 患者預(yù)后的重要因素之一。其主要癥狀表現(xiàn)為呼吸困難、干咳、胸悶氣短、杵狀指和Velcro 啰音。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有3～9%SLE 患者合并間質(zhì)性肺疾病，SLE-ILD 死亡率占所有SLE 患者死亡率的13.1%[18]。因此，對(duì)SLE-ILD發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)，對(duì)早期預(yù)防SLE-ILD 具有積極意義。

夏芳芳等[19]通過分析SLE-ILD 的臨床表現(xiàn)、各類常規(guī)檢查、生化檢查和免疫學(xué)檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)干咳、胸悶、氣短、雷諾現(xiàn)象、濕羅音、三酰甘油升高、Sm 抗體陽性和U1-nRNP 抗體陽性是發(fā)生SLE-ILD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Moseley 等[20]發(fā)現(xiàn)胸悶、氣短、白蛋白下降是SLE-ILD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)上述情況時(shí)，因需重點(diǎn)警惕SLE-ILD 的發(fā)生。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致免疫相關(guān)性肺炎

近年來，隨著我國腫瘤患者的逐年增多，其相應(yīng)的治療藥物亦不斷更新。其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICI）作為近年來具有突破性進(jìn)展的藥物，已成為繼化療和靶向治療等療法后治療惡性腫瘤的新手段，且已在臨床中取得了顯著療效。ICI 治療機(jī)制主要針對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)，在于打破腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，提高免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，從而達(dá)到治療腫瘤的目的[21]。目前，ICI 已廣泛運(yùn)用于各類腫瘤治療中，被部分學(xué)者稱為“廣譜抗腫瘤藥物”。

目前，隨著對(duì)程序性死亡受體1 (PD-1）/程序性死亡配體1 (PD-L1）通路的深入研究，PD-1/PD-L1 已成為新興的ICI 治療腫瘤免疫通路之一，被廣泛運(yùn)用于各種腫瘤的治療中[22]。如PD-1/PD-L1 信號(hào)通路抑制劑已被廣泛運(yùn)用于口腔癌治療中，且可提高患者生活治療質(zhì)量和生存期。但在取得顯著療效的同時(shí)，易導(dǎo)致患者免疫耐受失衡，累積到正常組織時(shí)表現(xiàn)出自身免疫樣的炎性反應(yīng)。因此，在選擇PD-1/PD-L1 類藥物時(shí)，應(yīng)注意其可能引起免疫相關(guān)性肺炎，免疫藥物引起的免疫相關(guān)性肺炎已成為PD-1/PD-L1 治療方案中亟待解決的問題。

2.1 納武單抗納武單抗（nivolumab）作為最常用的PD-1 受體拮抗劑之一，在FDA 藥品說明書指導(dǎo)下，可廣泛應(yīng)用于黑色素瘤、小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌等治療中[23]。同時(shí)，納武單抗在帶來顯著療效時(shí)，也存在著廣泛的藥物毒性。其中，呼吸系統(tǒng)的藥物毒性最為顯著，但是其對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用機(jī)制尚未明確[24]。因此，了解該藥的呼吸系統(tǒng)毒性可幫助臨床醫(yī)療工作者估計(jì)納武單抗可能帶來的呼吸系統(tǒng)不良事件，從而對(duì)警示其用藥安全具有十分重要的意義。

目前，我國雖尚未有大規(guī)模對(duì)納武單抗的免疫相關(guān)性肺炎進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但已有部分文獻(xiàn)報(bào)道納武單抗對(duì)患者并發(fā)肺炎的影響研究。嚴(yán)群鋒等[25]給1 名68 歲男性肺腺癌伴骨轉(zhuǎn)移和腎上腺轉(zhuǎn)移患者予納武單抗，在用藥70 天后患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰和氣促，對(duì)癥治療3 d 后癥狀進(jìn)行性加重，血?dú)夥治鍪竞粑ソ咔倚夭緾T 示雙肺毛玻璃樣滲出影及網(wǎng)格狀模糊影，考慮為納武單抗所致的免疫相關(guān)性肺炎合并感染，在給予甲潑尼龍抑制免疫反應(yīng)以及美羅培南抗感染等對(duì)癥支持治療后，患者肺炎癥狀逐漸緩解。Chau[26]等對(duì)1 例左肺鱗癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后患者予納武單抗免疫治療后出現(xiàn)咳嗽、咳痰、高熱、氣促伴昏迷等癥狀，結(jié)合體征和影像學(xué)檢查，考慮為納武單抗相關(guān)間質(zhì)性肺炎，從而可為早診斷、早治療提供有效的“時(shí)間窗”。

2.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗（pembrolizumab）是于2018年7月在我國獲批上市的PD-1 抑制劑。帕博利珠單抗主要用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗癌、尿路上皮癌、高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)缺陷實(shí)體瘤及PD-L1陽性胃癌的治療[27]。帕博利珠單抗在殺傷惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，有非特異性激活免疫系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)，免疫系統(tǒng)的激活會(huì)引起藥物的離散毒性，導(dǎo)致相應(yīng)器官出現(xiàn)炎性反應(yīng)表現(xiàn)，稱之為免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，主要包括皮膚毒性、呼吸毒性、胃腸道毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性及肝毒性等。其中呼吸毒性作為常見毒性之一，多以肺炎為常見表現(xiàn)。因此，了解其對(duì)肺部的影響可有效避免帕博利珠單抗副作用，對(duì)警示其用藥安全具有十分重要的意義。

目前，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)于帕博利珠單抗對(duì)免疫性肺炎的影響的研究相對(duì)較少。李小東等[28]對(duì)1 例61 歲右肺浸潤性腺癌術(shù)后的男性患者進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)在實(shí)行長期化療+免疫治療（帕博利珠單抗、紫杉醇和卡鉑）的同時(shí)，患者出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱及呼吸困難等癥狀，胸部CT 檢查示雙肺彌漫分布實(shí)變和片絮影，其內(nèi)有空氣支氣管征和雙側(cè)胸腔積液，診斷為帕博利珠單抗免疫相關(guān)性肺炎，給予患者甲潑尼龍琥珀酸鈉、頭孢他啶和鹽酸莫西沙星氯依諾肝素鈉注射液等對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

2.3 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗作為我國自主研發(fā)、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人源化抗PD-1 抗體，是一種人類免疫球蛋白G4 (Ig G4) 單克隆抗體(Hu MAb)，可與PD-1 受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1 和PD-L2 之間的相互作用，阻斷PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)[29]。但部分患者易出現(xiàn)呼吸困難，以活動(dòng)后為著，伴咳嗽，偶咳白色黏痰等癥狀的，經(jīng)影像學(xué)診斷會(huì)呈現(xiàn)特殊類型肺炎，因此，其肺炎癥狀多由卡瑞利珠單抗所引起的免疫性肺炎。但限于此藥我國文獻(xiàn)尚未大規(guī)模報(bào)道其引起的免疫性肺炎，在下一步工作應(yīng)著重觀察其引發(fā)的免疫性肺炎癥狀。

3 小結(jié)

綜上，目前免疫相關(guān)性肺炎臨床常見為具有自身免疫特征的相關(guān)性肺炎和免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致免疫相關(guān)性肺炎為主。其中，自身免疫特征的相關(guān)性肺炎主要由RA、pSS、SLE 和PM/DM 等結(jié)締組織疾病所引起，易造成機(jī)體多個(gè)器官和系統(tǒng)的損傷。因此，在治療患者自身免疫性疾病的同時(shí)，亦需重視對(duì)免疫性相關(guān)性肺炎的管理和治療。

此外，隨著PD-1/PD-L1 抑制劑的興起，在有效治療惡性腫瘤的同時(shí)，此類藥物引起的免疫相關(guān)毒性亦不可忽略。其中，肺臟作為常見的藥物毒性受累部位之一，在使用PD-1/PD-L1 抑制劑的同時(shí)應(yīng)對(duì)免疫相關(guān)性肺炎應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。