孫怡婕，黃春錦，韓力，陳璽，張栩

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院中醫(yī)科，復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院老年醫(yī)學(xué)研究所老年保健技術(shù)和傳承研究室，上海200040；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科，上海200040；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤科，上海200040

我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率占全球的18.6%，結(jié)直腸死亡總例數(shù)占全球的20.1%，均居首位[1]。75 歲以上老年人的結(jié)直腸癌發(fā)病約為7.82 萬(wàn)/年，約占全球的18.08%；與全人群及55～74 歲年齡組相比,發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)病率上升速度更快，雙重負(fù)擔(dān)尤為明顯；且發(fā)病后5年生存率顯著低于全人群[2]。由于本病患者大多在早期缺乏臨床癥狀，確診時(shí)常常已處于疾病晚期（超過(guò)75%），手術(shù)根治可能性低，5年生存率低于10%[3-4]。美國(guó)FDA 批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療晚期結(jié)直腸癌，但其蛋白尿的副作用常使治療中斷，影響抗腫瘤療效。本研究用益腎化濁法聯(lián)合洛汀新治療老年晚期結(jié)直腸癌因貝伐珠單抗誘發(fā)蛋白尿之腎虛濕濁證，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月-2021年1月在華東醫(yī)院就診的老年晚期結(jié)直腸癌因貝伐珠單抗誘發(fā)的蛋白尿腎虛濕濁證患者76 例，隨機(jī)分為觀察組(n=38）和對(duì)照組(n=38）。本研究中觀察組脫落1 例，對(duì)照組脫落2 例。觀察組37 例，其中男性24 例，女性13例；平均年齡為（72.2±6.0）歲；蛋白尿平均病程（2.08±1.86）周。對(duì)照組36 例，其中男性22 例，女性14 例；平均年齡為（71.7±5.3）歲；蛋白尿平均病程（1.87±1.64）周。2 組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具可比性。見(jiàn)表1。本研究獲得華東醫(yī)院倫理學(xué)備案（臨床研究倫理號(hào)：2019K001）。

表1 2 組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)組織病理學(xué)或影像學(xué)確診晚期結(jié)直腸癌[5],參考NCI-CTCAE Version 4.0 不良反應(yīng)分級(jí)[6]制定貝伐珠單抗不良反應(yīng)（蛋白尿）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)腎虛濕濁證診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]主癥：腰膝酸軟，口中粘膩。次癥：納呆，脘腹脹滿，疲倦乏力，浮腫，夜尿頻多。舌脈：舌質(zhì)淡或暗，舌苔膩，脈細(xì)或無(wú)力。以上主癥2 項(xiàng)必備；次癥≥2 項(xiàng)，結(jié)合舌脈象即可。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合西醫(yī)晚期結(jié)直腸癌診斷，使用貝伐珠單抗靜注出現(xiàn)蛋白尿(5 mg/kg，1 次/2 周)，24 h 尿蛋白定量在0.15～2 g 之間；（2）符合中醫(yī)腎虛濕濁癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥2 項(xiàng)必備；次癥≥2 項(xiàng)；（3）年齡60～85 歲；（4）預(yù)計(jì)生存期>6 個(gè)月，Karnofsky評(píng)分均≥60 分；（5）簽署知情同意書。符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡<60 或>85 歲者；（2）因原發(fā)性腎臟病或繼發(fā)于其他疾病導(dǎo)致蛋白尿的受試者；（3）合并全身其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者,其中肝酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶）超過(guò)正常范圍2.5 倍以上，eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2者；（4）近3月使用可能影響尿蛋白代謝的其他藥物者；（5）過(guò)敏者。具備以上任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例不入組。

1.3.3 剔除和退出標(biāo)準(zhǔn)（1）依從性差，不配合者，未完成試驗(yàn)（包括脫落和失訪）；（2）試驗(yàn)開(kāi)始后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（3）發(fā)生如血栓性微血管病等并發(fā)癥不宜繼續(xù)試驗(yàn)。

1.4 樣本量估算[8]以尿蛋白作為指標(biāo)，本課題組既往研究[9]顯示24 h 尿蛋白定量 (標(biāo)準(zhǔn)差0.62)，預(yù)設(shè)治療后下調(diào)0.5 g。假設(shè)α=0.05，β=0.1，公式計(jì)算：n=(α，β) 為10.5，估算樣本量n=32，考慮20%脫落，確定n=38，2 組按1∶1 比例分配，病例總數(shù)76 例。

1.5 治療方法 對(duì)照組：ACEI 類藥物，洛汀新（鹽酸貝那普利片，北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000292），10 mg，1 片/d，口服。觀察組：洛汀新同對(duì)照組；配合中藥飲片（黃芪30g，鹿晗草15g，米仁根30g，蠶繭殼14 只，六月雪30g，玉米須15g）。2次/d，150 mL/d，水煎服。療程：6 周為1 個(gè)療程，參考減毒增效原則[7]制定。

1.6 觀測(cè)指標(biāo)及方法（1）靶向藥物不良反應(yīng)：24 h 尿蛋白定量。（2）中醫(yī)證候積分量表評(píng)估：腎虛濕濁證。（3）一般情況及安全性指標(biāo)：血尿糞常規(guī)、心電圖、肝腎功能、血壓。上述指標(biāo)于治療前后各檢測(cè)1 次。（4）療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考減毒增效原則[7]及NCI-CTCAE Version 4.0 不良反應(yīng)分級(jí)[6]。蛋白尿毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)表2；中醫(yī)療效積分標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)表3；減毒療效、臨床療效和中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)表4。療效指數(shù)（n）=（療前積分—療后積分）/療前積分×100%。

表2 毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]

表3 中醫(yī)癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)[7]（分）

表4 減毒療效、臨床療效、中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)[7]

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量資料，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)與方差齊性檢驗(yàn)后，正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料，2 組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的資料采取秩和檢驗(yàn)。以例數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用2檢驗(yàn)<0.05表示數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組減毒療效比較 2 組治療前尿蛋白分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具可比性。見(jiàn)表5。治療后觀察組尿蛋白減毒療效優(yōu)于對(duì)照組（<0.05）。見(jiàn)表6。

表5 治療前2 組尿蛋白分級(jí)(例)

表6 2 組減毒療效

2.2 2 組臨床療效比較 觀察組總有效率89.19%，對(duì)照組75.00%，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（<0.01）。見(jiàn)表7。

表7 2 組臨床療效比較

2.3 2 組中醫(yī)證候療效比較治療前2 組中醫(yī)證候積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后2 組積分均較同組治療前下降，觀察組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.01），對(duì)照組治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后2 組治療前后證候積分差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.01）。見(jiàn)表8。

表8 2 組中醫(yī)證候療效比較

2.4 2 組腎功能和尿蛋白檢測(cè)值比較 治療前2 組尿蛋白定量、肌酐、尿素、eGFR 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具可比性。治療后2 組尿蛋白、肌酐、尿素均較治療前下降、eGFR 較前升高；觀察組蛋白尿、eGFR 治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.01）；對(duì)照組尿蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。2 組治療后尿蛋白差值、肌酐差值、eGFR 差值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（<0.05）。余差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。見(jiàn)表9。2.5 2 組血壓比較治療前2 組血壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后2 組血壓均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.01）。2 組治療后血壓差值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。見(jiàn)表10。

表9 2 組24 h 尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮和eGFR 檢測(cè)值比較（±s）

表9 2 組24 h 尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮和eGFR 檢測(cè)值比較（±s）

注:與同組治療前比較，*<0.05，**<0.01；與對(duì)照組比較，#<0.05，##<0.01

組別尿蛋白定量（g/24 h）血肌酐( mol/L)血尿素氮(mmol/L)eGFR(mL·min-1·1.73m-2)觀察組(n=37) 療前療后對(duì)照組(n=36) 療前療后差值2 組療前觀察組治療前后對(duì)照組治療前后2 組療后差值1.41±0.46 0.76±0.52**0.64±0.49##1.31±0.42 1.03±0.43*0.31±0.28=0.89images/BZ_149_886_2159_909_2183.png=0.38=5.62images/BZ_149_886_2259_909_2283.png<0.01=2.81images/BZ_149_886_2359_909_2383.png=0.01=3.75images/BZ_149_886_2459_909_2483.png<0.01 97.62±8.30 93.73±8.59 4.16±4.17##94.58±9.32 92.25±10.73 3.17±2.09=1.47images/BZ_149_1251_2159_1274_2183.png=0.15=1.98images/BZ_149_1256_2259_1278_2283.png=0.05=0.99images/BZ_149_1256_2359_1278_2383.png=0.33=3.12images/BZ_149_1260_2459_1282_2483.png<0.01 6.65±0.77 6.44±0.72 0.20±0.22 6.54±0.75 6.42±0.87 0.27±0.12=0.59images/BZ_149_1625_2159_1647_2183.png=0.56=1.17images/BZ_149_1625_2259_1647_2283.png=0.25=0.64images/BZ_149_1625_2359_1647_2383.png=0.52=1.38images/BZ_149_1629_2459_1651_2483.png=0.17 71.54±7.88 79.08±11.07**-8.54±7.05#73.00±8.49 75.14±9.03-4.14±3.30=-0.76images/BZ_149_1994_2159_2016_2183.png=0.45=-3.38images/BZ_149_1994_2259_2016_2283.png<0.01=-1.04images/BZ_149_1994_2359_2016_2383.png=0.30=-2.05images/BZ_149_1994_2459_2016_2483.png=0.39

表10 2 組血壓比較（±s，mmHg）

表10 2 組血壓比較（±s，mmHg）

注:與同組治療前比較，*<0.01

組別收縮壓舒展壓觀察組(n=37)對(duì)照組(n=36)療前療后差值療前療后差值139.19±10.64 122.98±9.89*16.22±9.24 137.64±10.52 120.42±10.58*17.22±8.23 87.70±6.30 72.30±6.41*15.41±5.82 86.25±8.65 72.22±9.14*14.03±6.30

3 討論

基于腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為靶點(diǎn)的單克隆抗體成為目前應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的靶向藥物之一，貝伐珠單抗是其代表藥物。作為與VEGF 結(jié)合的重組人源化單克隆抗體，通過(guò)特異性的結(jié)合VEGF-A，抑制其促進(jìn)有絲分裂、增加內(nèi)皮細(xì)胞血管通透性的活性，血管新生被抑制后，腫瘤生長(zhǎng)所必須的血供、氧供受阻?；熉?lián)合靶向藥物治療可以達(dá)到抗腫瘤、增加生存期的目標(biāo)[10]。中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范2017年版治療晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌推薦對(duì)于一般狀況較好患者建議考慮FOLFOXIRI+貝伐珠單抗的一線治療[5]，可延長(zhǎng)總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期。我國(guó)老齡化加劇，老年甚至高齡的結(jié)直腸癌患者陡然增加，由于存在較多基礎(chǔ)疾病，尤其是心血管及消化道疾病的伴發(fā)，這類人群是否具有相同的藥物有效性需進(jìn)一步驗(yàn)證，而藥物安全性也需格外注意，應(yīng)嚴(yán)格控制用藥指征[11]。

貝伐珠單抗致蛋白尿是其常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率的報(bào)道不盡相同，約為21%～64%，與藥物使用劑量、療程、是否合并其他腎毒性藥物、基礎(chǔ)疾?。I臟?。?、腫瘤病理類型（晚期結(jié)直腸癌發(fā)生率約為23%～38%）、以及其他（包括種族、年齡、樣本量）因素均有相關(guān)性[12]。其誘發(fā)蛋白尿的形成機(jī)制可能與其干擾VEGF 信號(hào)軸功能，下調(diào)足細(xì)胞連接蛋白表達(dá)，改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)、滲透壓，從而破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能有關(guān)[13]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑是目前被推薦治療此類蛋白尿的藥物[14]。大多數(shù)研究顯示其蛋白尿的損傷是可逆的，治療前及治療期間需要監(jiān)測(cè)尿蛋白，當(dāng)尿蛋白≥2g/24 h 時(shí)暫停治療，待<1 g/24 h 再恢復(fù)用藥，CTC-4 級(jí)蛋白尿應(yīng)永久停用[15]。蛋白尿的產(chǎn)生對(duì)貝伐珠單抗的臨床運(yùn)用產(chǎn)生較大的限制，中斷、延緩甚至阻止了腫瘤患者的抗血管生成治療，降低了臨床療效。故而急需針對(duì)性的藥物以預(yù)防、延緩與治療蛋白尿。而中醫(yī)學(xué)對(duì)治療蛋白尿具有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)和特色。

對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者而言，中醫(yī)中藥治療具有不可或缺性，其能改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、減毒增效、預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)生存期、增加生存率[16-17]。中醫(yī)理論認(rèn)為結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)理是由于正氣不足，脾胃運(yùn)化失司，濕毒內(nèi)生，久而化熱，邪毒濕熱蘊(yùn)結(jié)，下注浸淫腸道，局部氣血運(yùn)行不暢，濕毒瘀滯凝結(jié)而成腫塊[18]。而蛋白尿?qū)儆趯僦嗅t(yī)“淋證、水腫”等范疇，我院名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為其病機(jī)為正氣衰敗，濕熱潴留，2 者均屬于本虛標(biāo)實(shí)之證。根據(jù)中醫(yī)“異病同治”的治療特點(diǎn)，結(jié)合我科多年的臨床實(shí)踐，應(yīng)用益腎化濁法治療由貝伐珠單抗誘發(fā)的老年晚期結(jié)直腸癌蛋白尿腎虛兼濕濁證。既往研究顯示以黃芪、鹿晗草補(bǔ)益肺脾腎；六月雪、玉米須、米仁根利水除濕為主的中藥方劑可通過(guò)降低血可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1 的水平，抑制其與循環(huán)中的VEGF結(jié)合，上調(diào)下游信號(hào)的活化，促進(jìn)VEGF 生物學(xué)作用，改善腎小管血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而降低蛋白尿產(chǎn)生[9,19-21]。

研究結(jié)果表明觀察組減毒療效優(yōu)于對(duì)照組，56.76%的觀察組患者蛋白尿分級(jí)下降一度，其他患者蛋白尿分度均穩(wěn)定，無(wú)惡化病例。觀察組臨床總有效率、中醫(yī)證候療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組。蛋白尿降低幅度大于對(duì)照組，顯著改善患者eGFR 水平，對(duì)腎功能無(wú)損害。

既往研究提示糖尿病、高血壓患者接受貝伐珠單抗后蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)可能增加[13]，而高血壓本身也是貝伐珠單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。治療前，研究比較2 組患者基礎(chǔ)疾病，在高血壓、糖尿病的患病率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而由于本次試驗(yàn)在樣本量和設(shè)計(jì)方案上的局限性，期待后續(xù)的試驗(yàn)研究此兩種基礎(chǔ)疾病與蛋白尿的相對(duì)危險(xiǎn)度

試驗(yàn)期間，2 組患者均無(wú)肝功能、心電圖與血常規(guī)異常，未發(fā)現(xiàn)其他用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。期間尚未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血栓栓塞、出血、傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔與白細(xì)胞減少等其他與貝伐珠單抗有關(guān)的不良反應(yīng)，考慮可能與本次研究貝伐珠單抗非高劑量有關(guān)，而高劑量組發(fā)生VEGF 不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高[22]。

益腎化濁法聯(lián)合洛汀新治療因貝伐珠單抗誘發(fā)的老年晚期結(jié)直腸癌患者蛋白尿之腎虛兼濕濁證療效佳，可能通過(guò)促進(jìn)VEGF 生物學(xué)作用，修復(fù)腎小球內(nèi)皮功能，減少蛋白尿，減輕靶向藥物的不良反應(yīng)，安全性高，可改善老年晚期結(jié)直腸癌患者的臨床癥狀。