鄭軍，西任古麗·孜能，劉斌，韓晉宇，賈萌，王婭麗

新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科新疆烏魯木齊830002

膿毒癥指的是嚴重感染導致的宿主反應失調，嚴重者可引發(fā)多器官功能衰竭，導致患者死亡，老年人免疫力低下且常伴隨各種慢性阻塞性肺疾病等多種基礎疾病，容易發(fā)生肺部感染并發(fā)展為膿毒癥。目前，膿毒癥發(fā)病率和致死率呈逐漸上升趨勢，嚴重威脅人們生命健康，故對膿毒癥預后進行早期評估并采取科學有效的治療方法十分重要[1-2]。中性粒細胞載脂蛋白（human neutrophil lipoprotein，HNL）是中性粒細胞的一種新型分泌蛋白，其水平上升可導致肺部炎癥加重，膿毒癥的發(fā)生與全身炎癥反應密切相關，HNL是一種細菌感染標志物[3]。降鈣素原（procalcitonin，PCT）是由甲狀腺合成與分泌的降鈣素前體，是診斷細菌感染的重要指標[4]。白細胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）可與多種細胞因子作用，屬于早期感染炎癥因子，可參與調節(jié)免疫反應[5]。膿毒癥患者在早期由于感染會發(fā)生全身炎癥反應，刺激機體大量釋放PCT、IL-6 等炎癥因子，本研究旨在探討HNL、PCT 及IL-6水平在老年肺源性膿毒癥患者中的表達水平及臨床意義，現(xiàn)將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年12月-2020年12月新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院收治的肺源性膿毒癥老年患者30 例（觀察組），男22 例，女8 例；年齡66～95歲，平均（80.2±6.1）歲。納入標準：（1）均符合肺部感染診斷標準，參考《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[6]及《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》[7]。（2）均符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[8]中相關標準，首先是感染或疑似感染患者符合床旁快速膿毒癥相關序貫器官衰竭[quick sequential （sepsis-related）organ failure assessment，qSOFA]中的兩項，①呼吸≥22 次/min；②意識改變；③收縮壓≤100 mmHg。再評估患者是否存在器官功能障礙，采用SOFA 表進行評分，若SOFA 評分≥2 分，則確診為膿毒癥。（3）年齡≥65 歲。符合以上全部標準的患者納入本研究。排除標準：（1）合并其它惡性腫瘤患者；（2）合并嚴重自身免疫性疾病患者；（3）合并嚴重肝腎功能不全患者；（4）合并嚴重血液系統(tǒng)疾病患者。具有上述任1 標準的患者不納入本研究。根據(jù)其28 d 內是否死亡將其分為死亡組(n=14）和生存組(n=16）。另選取同期健康體檢者30 例作為對照組，對照組男20 例，女10 例；年齡66～94 歲，平均（81.2±6.1）歲。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（>0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標與方法 2 組均于入科當天取清晨空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清待測，PCT 水平以免疫分析法測定，所用儀器化學發(fā)光免疫分析儀（羅氏E601）及試劑盒來自羅氏檢測公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定2 組血清HNL 及IL-6 水平，全自動酶標儀[HNL（艾德康400）、IL-6（普門ELL8000）]及試劑盒來自羅氏檢測公司。比較觀察組和對照組2 組血清HNL、PCT 及IL-6 水平，生存組及死亡組2 組HNL、PCT 及IL-6 水平，并分析血清HNL、PCT 及IL-6 水平相關性，以及分析血清HNL、PCT 及IL-6 診斷老年肺源性膿毒癥的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件分析處理所得數(shù)據(jù)，以均數(shù)±標準差（±s）表示計量資料，經正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗后，正態(tài)分布且方差齊性的計量資料，2 組間比較行獨立樣本 檢驗，組內比較用配對樣本 檢驗；偏態(tài)分布的資料采取秩和檢驗。以例數(shù)和百分率表示計數(shù)資料，采用2檢驗；相關性分析采用Spearman 相關分析，采用ROC 曲線分析HNL、PCT 及IL-6 對肺源性膿毒癥患者預后的診斷價值。<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組血清HNL、PCT 及IL-6 水平比較觀察組血清HNL、PCT 及IL-6 水平均顯著高于對照組（<0.05）。見表1。

表1 觀察組和對照組血清HNL、PCT 及IL-6 水平比較

2.2 生存組和死亡組血清HNL、PCT 及IL-6 水平比較生存組血清HNL、PCT 及IL-6 水平均顯著低于死亡組（<0.05）。見表2。

表2 生存組和死亡組血清HNL、PCT 及IL-6 水平比較

2.3 血清HNL、PCT 及IL-6 相關性分析Spearman 相關性分析顯示HNL 與PCT 值（=0.535，<0.05）、HNL 與IL-6 值（=0.645，<0.05）、PCT 與IL-6 值（=0.601，<0.05）均呈顯著正相關。

2.4 ROC 曲線分析血清HNL、PCT 及IL-6 對肺源性膿毒癥預后的預測價值血清HNL、PCT 及IL-6 聯(lián)合診斷預測肺源性膿毒癥預后的價值顯著高于各指標單獨檢測（P<0.05）。見表3、圖1。

圖1 血清HNL、PCT 及IL-6 預測肺源性膿毒癥預后的ROC 曲線

表3 HNL、PCT 及IL-6 預測肺源性膿毒癥預后的ROC 曲線分析

3 討論

膿毒癥是機體發(fā)生感染后產生的不適當宿主反應，病原微生物在感染機體后通過誘導炎癥因子大量釋放，打破體內抗炎和促炎反應的平衡，引發(fā)全身炎癥反應和凝血功能障礙，最終可導致多器官功能衰竭，胰腺炎、感染與創(chuàng)傷等均可引發(fā)膿毒癥，肺部感染是老年人膿毒癥常見病因[9-10]，該病病情兇險，病死率居高不下，且治療費用高，可對患者的生活質量產生嚴重影響[11]。盡管目前臨床對膿毒癥的病理機制已有一定了解，但對膿毒癥預后仍無法進行有效評估，故尋找評估膿毒癥預后的有效指標成為本研究熱點。

HNL 是中性粒細胞脫顆粒的產物，是一種重要的感染性因子，一般情況下，HNL 在肺、腎臟、胃、前列腺及結腸等組織中呈低表達狀態(tài)[12-13]。當機體發(fā)生全身炎癥反應時，炎癥通過刺激中性粒細胞活化和上皮細胞受到損傷后，HNL 可大量表達[14]。在合并細菌感染的呼吸系統(tǒng)疾病中可通過細菌體裂解分解產物促進巨噬洗白和肥大細胞大量分泌HNL。有研究認為，HNL 較PCT 能更有效反映細菌感染的進程[15]。

炎癥反應的發(fā)生與膿毒癥的發(fā)展密切相關，瀑布式炎癥反應綜合征及級聯(lián)式炎癥反應的發(fā)生可導致內臟器官損傷進一步加劇，引發(fā)代償功能障礙，進一步損害患者心腦血管系統(tǒng)，導致患者死亡[16-17]。PCT 是病原體擴增過程中釋放的一種糖蛋白，由116 個氨基酸殘基組成，可通過與膿毒癥患者體內糖蛋白配體結合加重對膿毒癥患者的氧化應激損傷，正常情況下，由甲狀腺旁C 細胞生產，在發(fā)生嚴重細菌感染時，細菌毒素和炎癥因子可通過刺激機體合成分泌PCT，此時，肝臟巨噬細胞、肺及腸道組織的淋巴細胞、內分泌細胞也可合成PCT，同時內毒素及細胞因子對降鈣素的酶解有抑制作用，故膿毒癥患者血清PCT 水平可顯著升高[18]。

血清IL-6 是一種多細胞來源的糖基化蛋白，由單核細胞、巨噬細胞和內皮細胞產生，其水平可在膿毒癥發(fā)生1～2 h 后急劇升高，在幾小時后達到高峰。IL-6既有促炎作用，又有抗炎作用，且對全身免疫反應有抑制作用，在發(fā)生嚴重疾病的情況下，其水平可在幾天的時間內都維持高水平。有研究認為，通過檢測膿毒癥患者血清炎性介質水平，發(fā)現(xiàn)28 d 內死亡膿毒癥患者血清IL-6 顯著高于28 d 內生存患者[19]，且有報道稱，血清IL-6 水平升高是膿毒癥患者28 d 內死亡的獨立危險因素[20]。

本研究中，觀察組的血清HNL、PCT 及IL-6 水平顯著高于對照組，提示血清HNL、PCT 及IL-6 水平在肺源性膿毒癥患者體內呈顯著高表達，與既往研究結果相符[21-22]。本研究中，對所有肺源性膿毒癥患者進行為期4 周的觀察，根據(jù)患者預后將其分為生存組和死亡組，研究結果顯示，生存組的血清HNL、PCT 及IL-6 水平顯著低于死亡組，表明血清HNL、PCT 及IL-6 水平與肺源性膿毒癥患者預后密切相關。血清HNL、PCT 及IL-6 的Spearman 相關性分析結果顯示，肺源性膿毒癥患者的血清HNL、PCT 及IL-6水平呈顯著正相關，其水平均可隨肺源性膿毒癥預后不佳而上升，提示臨床對血清HNL、PCT 及IL-6 水平過高患者應給以足夠重視，做好各項生命指標的持續(xù)檢測工作。

生存組和死亡組ROC 曲線分析結果顯示，血清HNL 預測肺源性膿毒癥預后的截斷值為57.15 mg/L，AUC 值為0.768；血清PCT 預測肺源性膿毒癥預后的截斷值為50.99 ng/mL，AUC 值為0.817；血清IL-6預測肺源性膿毒癥預后的截斷值為278.68 ng/L，AUC值為0.786；3 者聯(lián)合預測肺源性膿毒癥預后的AUC值為0.971，提示3 者聯(lián)合檢測預測肺源性膿毒癥預后的價值顯著優(yōu)于血清HNL、PCT 及IL-6 單獨檢測，且血清PCT 預測肺源性膿毒癥預后的價值優(yōu)于血清HNL 及IL-6，這可能是因為HNL 與IL-6 不是感染特異性指標有關，其中血清HNL 水平還受肺部炎癥影響。提示臨床預測肺源性膿毒癥預后應采用多指標聯(lián)合檢測的方法。

綜上，HNL、PCT 及IL-6 水平在肺源性膿毒癥患者血清內可大量升高，且預后不良患者血清HNL、PCT 及IL-6 水平較預后良好的患者也有顯著升高，血清HNL、PCT 及IL-6 聯(lián)合診斷預測肺源性膿毒癥患者預后預測價值高，優(yōu)于各指標單獨檢測，具有臨床應用價值。