趙佳莉，饒琦，羅茜

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科/四川大學(xué)華西護理學(xué)院，四川成都610041；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腫瘤科，重慶400037

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性漿細(xì)胞疾病，腫瘤細(xì)胞來源于骨髓中的漿細(xì)胞，漿細(xì)胞是B 淋巴細(xì)胞發(fā)育末期的細(xì)胞?？杀憩F(xiàn)為貧血、骨痛、腎功能不全、感染及出血等癥狀[1-2]。其臨床癥狀各異，且不同患者的生存差異很大。同時隨著藥物和造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用，MM 的生存率明顯提高，但由于骨髓瘤細(xì)胞可產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白，會使正常免疫球蛋白生成減少，免疫功能低下；同時老年患者常合并基礎(chǔ)疾病，對化療耐受性較差，從而導(dǎo)致化療后感染發(fā)生，致使化療終止或化療藥物減量，影響化療療效，并增加住院時間和醫(yī)療費用；同時化療后感染也是死亡的主要因素[3-4]。因此本研究進一步分析老年初治MM患者化療后感染臨床特點及影響預(yù)后的多因素，以期為臨床預(yù)防、治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月-2017年1月在華西醫(yī)院住院治療的105 例老年初治MM 患者化療后的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)確診為MM，感染診斷符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]；（2）年齡60～80 歲；（3）臨床資料完整；（4）患者知情同意。符合上述全部選項者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤者；（2）器質(zhì)性疾病及血液系統(tǒng)性疾病患者；（3）臨床資料不完整者。具有上述任1 標(biāo)準(zhǔn)的患者不納入本研究。經(jīng)比較，2 組患者的基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 均以廣譜抗菌藥物聯(lián)合治療，以亞胺培南（國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20074008），以及三代頭孢菌素為主；抗真菌以三唑類藥為主；感染后粒細(xì)胞減少者予以粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

1.2.2 感染率、感染部位及病原菌種類收集并記錄感染率和感染部位。病原菌檢測：根據(jù)《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行病原菌培養(yǎng)鑒定，采用K-B 法進行藥敏試驗[7]：溫育16～18 h，取出平板在35℃的溫箱中放置30 min，以除去水分；均涂布接種3 次，每次旋轉(zhuǎn)平板60°，最后沿平板內(nèi)緣涂；然后將平板于室溫中放置3～5 min，貼紙片，然后室溫放置15 min 后倒置于35℃的溫箱中，于16～18 h 后觀察結(jié)果。結(jié)果判斷：在黑色無反光的背景下測量包括紙片直徑在內(nèi)的抑菌圈直徑；抑菌圈的邊緣是以肉眼看不見細(xì)菌生長為準(zhǔn)。藥敏判斷：敏感，常規(guī)劑量的藥物有體內(nèi)達到有效濃度時，可抑制或殺滅體內(nèi)的被檢菌。耐藥：常規(guī)劑量的藥物有體內(nèi)達到有效濃度時，不能抑制或殺滅體內(nèi)的被檢菌。鑒別病原菌種類的方法：接種沙保氏瓊脂，25℃孵育48～72 h，接種血平板作對照；痰細(xì)菌培養(yǎng)接種血平板、巧克力平板、沙保氏瓊脂和中國藍，于35℃孵育24～48 h。培養(yǎng)基自配，用標(biāo)準(zhǔn)菌株檢驗合格后方才使用。挑取菌落涂片革蘭染色，在鏡下真菌在鏡下觀察菌體大，呈橢圓形或圓形，有的芽生為真菌；菌體呈現(xiàn)紫色的為革蘭氏陽性菌；呈紅色為革蘭氏陰性菌。

1.2.3 臨床資料記錄患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）以及國際分期系統(tǒng)（ISS）分期（I 期血清2微球蛋白<3.5 mg/L；白蛋白≥35 g/L。Ⅱ期：不符合 I 期而又未達到Ⅲ期。Ⅲ期：血清2 微球蛋白≥5.5mg/L）、輕鏈型、糖尿病、腎功能不全（腎功能代償期：肌酐清除率50%～80%，血肌酐133～177 umol/L；腎功能失代償期：肌酐清除率20%～50%，血肌酐186～442 mol/L；腎功能衰竭期，肌酐清除率10%～20%，血肌酐451～707 mol/L；尿毒癥期：肌酐清除率<10%，血肌酐>707 molL）、體能狀態(tài)（ECOG）評分（5 分法，0 分表示活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1 分表示能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；2 分表示能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3 分表示生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。4 分表示臥床不起，生活不能自理）、低蛋白血癥（血漿總蛋白<60 g/L 或白蛋白濃度<30g/L）、重度貧血（血紅蛋白濃度在30～60g/L）、粒細(xì)胞減少（成人外周血當(dāng)中中性粒細(xì)胞絕對值<2×109/L）及骨髓漿細(xì)胞水平。同時對患者進行3年隨訪，記錄生存率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計量資料，經(jīng)正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗后，正態(tài)分布且方差齊性的計量資料，2 組間比較行獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本 檢驗；偏態(tài)分布的資料采取秩和檢驗。以例數(shù)和百分率表示計數(shù)資料，采用2檢驗，多因素分析采用Logistic 回歸分析。<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染率及感染部位在105 例化療后的患者中，46例患者在化療期間發(fā)生感染，感染率為43.81%，感染部位以呼吸道為主，其次為泌尿系和消化道。見表1。

表1 感染率及感染部位

2.2 病原菌分布情況 46 例患者進行病原學(xué)檢查，共分離出病原菌52 株，其中革蘭陽性菌10 株，革蘭陰性菌23 株，真菌19 株。其中革蘭陽性菌主要以金黃色葡萄球菌為主，占7.69%；革蘭陰性菌主要以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和腸桿菌屬為主，分別占15.38%，7.69%和7.69%。見表2。

表2 病原菌分布情況

2.3 2 組患者的基線資料比較2 組患者的ISS分期、糖尿病、腎功能不全、ECOG 評分、低蛋白血癥、粒細(xì)胞減少比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05），年齡、性別、BMI、輕鏈型、重度貧血及骨髓漿細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。見表3。

2.4 臨床資料對化療后感染的多因素分析 將表3單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05）的影響因素設(shè)為變量進行賦值（ISS 分期Ⅰ、Ⅱ期=0，Ⅲ期=1；有糖尿病=1、無糖尿病=0；有腎功能不全=1、無腎功能不全=0；ECOG 評分≥2 分=1，ECOG 評分<2 分=0；有低蛋白血癥=1、無低蛋白血癥=0；有粒細(xì)減少=1、無粒細(xì)胞減少=0），Logistic 多因素回歸分析，結(jié)果顯示，ISS 分期為Ⅲ期、合并糖尿病、合并腎功能不全、ECOG 評分≥2 分、低蛋白血癥及粒細(xì)胞減少為化療后感染的獨立危險因素（<0.05）。見表4。

表3 2 組基線資料比較[例（%）]

表4 臨床資料對化療后感染的多因素分析

2.5 感染與預(yù)后分析 感染組患者的3年生存率對患者進行3年隨訪，隨訪至2020年05月，觀察組出現(xiàn)3 例失訪，31 例患者死亡，3年生存率為55.36%（31/56）；觀察組出現(xiàn)2 例失訪，16 例患者死亡，3年生存率為36.36%（16/44）；感染與預(yù)后分析感染組患者的 3年生存率低于非感染組（2=3.890，<0.05）。見圖1。

圖1 老年初治MM 化療患者生存率

3 討論

MM 是中老年人常見的惡性腫瘤，近年來，隨著人口老齡化趨勢，MM 發(fā)生率呈上升趨勢[8]。由于疾病相關(guān)的免疫缺陷和治療相關(guān)的免疫抑制并發(fā)感染，而老年患者對各種疾病的耐受性較差，化療后更易感染[9]。本研究顯示，105 例化療后患者中，46 例患者化療期間發(fā)生感染，感染率為43.81%，與董偉等[10]研究結(jié)果相近，分析其原因可能為腫瘤本身可降低免疫功能，患者長時間消耗、營養(yǎng)不良和蛋白質(zhì)合成減少可增加感染的發(fā)生率。同時化療藥物和激素會破壞機體的免疫系統(tǒng)，從而加重免疫缺陷，降低對化療的耐受性[11]。并且患者感染部位以呼吸道為主，這是因為抗腫瘤藥物和免疫抑制劑的應(yīng)用破壞了呼吸道防御系統(tǒng)，所以臨床應(yīng)做好呼吸道感染的預(yù)防工作[12]。同時本研究進一步分析病原菌分布情況，結(jié)果顯示，46例患者進行病原學(xué)檢查，共分離出病原菌54 株，其中革蘭陽性菌10 株，革蘭陰性菌23 株，真菌19 株，說明老年初治MM 化療后主要以革蘭陰性菌為主，其次為真菌和革蘭陽性菌，其中革蘭陰性菌主要以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和腸桿菌屬為主，分別占15.38%、7.69%及7.69%；革蘭陽性菌主要以金黃色葡萄球菌為主，占7.69%；真菌主要以白色假絲酵母菌和光滑假絲酵母為主，分別占19.23%和9.62%，與劉宇與王垚[13]的結(jié)論一致，因此在臨床實踐中應(yīng)在發(fā)現(xiàn)醫(yī)院感染后進行早期細(xì)菌培養(yǎng)和鑒定，選擇抗生素進行針對性治療，并加強環(huán)境消毒和滅菌隔離，給予患者口咽護理，以減少醫(yī)院感染的發(fā)生[14]。

本研究對醫(yī)院感染的相關(guān)因素進行分析，Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，ISS 分期為Ⅲ期、合并糖尿病、合并腎功能不全、ECOG 評分≥2 分、低蛋白血癥及粒細(xì)胞減少為化療后感染的獨立危險因素。隨著ISS 分期的升高，患者臨床癥狀加重，且自身癌變使正常免疫球蛋白數(shù)量降低，從而導(dǎo)致免疫功能下降，導(dǎo)致感染發(fā)生。同時研究顯示，合并有糖尿病患者的感染率高于非糖尿病患者[15]。與本研究結(jié)果相符，由于高濃度的血糖能促進病原菌的生長和繁殖，并能抑制白細(xì)胞的功能，降低機體的免疫力，從而導(dǎo)致感染。而在腎功能不全時，由于患者體質(zhì)下降，身體的防御能力降低，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積聚，發(fā)生毒性反應(yīng)，從而導(dǎo)致感染的發(fā)生。趙憲芝等報道顯示，ECOG 評分≥2 分和低蛋白血癥為化療后感染的獨立危險因素[16]。而本研究也證實了這一觀點，進一步分析其原因可能為：ECOG 評分≥2 分的患者體力狀況較差，抗感染能力較差，而低蛋白血癥可導(dǎo)致機體免疫力低下，抵抗力下降，易感染。因此，應(yīng)建議患者攝入充足的營養(yǎng)，多進食動物蛋白、植物蛋白和新鮮蔬菜。感染的發(fā)生與粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時間密切相關(guān)，由于放化療導(dǎo)致粒細(xì)胞減少，并且當(dāng)成熟的中性粒細(xì)胞數(shù)<0.5×109/L 時，感染的發(fā)生率顯著增加，與其他研究不同的是本研究進一步隨訪比較感染與非感染患者的3年生存率，結(jié)果顯示，感染組患者的3年生存率顯著低于非感染組，因此臨床應(yīng)積極采取有效的預(yù)防措施，降低感染發(fā)生[17-18]。

綜上所述，老年初治MM 化療患者易并發(fā)各種病原菌感染，主要以革蘭陰性菌為主，且ISS 分期為Ⅲ期、合并糖尿病、合并腎功能不全、ECOG 評分≥2分、低蛋白血癥及粒細(xì)胞減少的患者感染發(fā)生率更高，臨床應(yīng)積極采取有效的預(yù)防措施。但本研究為回顧性分析，且納入例數(shù)較少，應(yīng)擴大樣本量進行前瞻性研究。