武艷旭，李向陽

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海200040

吸入性肺炎是由誤吸、口咽分泌物移位等引發(fā)的急性吸入性肺損傷[1]，占社區(qū)獲得性肺炎的15%～23%[2]。吸入性肺炎的預(yù)后主要取決于患者的年齡和基礎(chǔ)疾病，除了針對(duì)病原體的抗感染治療外，保持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持以及霧化、體位引流、胸部物理治療等輔助治療也是必要的。不同于非吸入性肺炎，吸入性肺炎不僅涉及病原體的浸潤，還包括吸入物引起的肺部及全身炎癥改變。加之此類患者的吸入常反復(fù)發(fā)生，久居醫(yī)療保健相關(guān)場所又增加了耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，部分患者病程后期抗生素療效欠佳。即使接受了最佳治療，吸入性肺炎的死亡率仍高達(dá)11%～30%[3]，因此有必要為吸入性肺炎患者探索新的治療策略。血必凈注射液可以抑制內(nèi)源性炎癥介質(zhì)的釋放，對(duì)重癥肺炎[4]、膿毒癥[5]和病毒性肺炎[6]等多種感染性疾病均有效，在老年人群中表現(xiàn)出了良好的安全性[7]。雖然血必凈在老年吸入性肺炎患者中的應(yīng)用頗具潛力，但目前相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)十分有限，本研究旨在探索血必凈對(duì)老年吸入性肺炎患者的有效性及安全性，為老年吸入性肺炎患者的綜合治療提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2020年1月—2020年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療的老年吸入性肺炎患者60 例，根據(jù)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)1∶1 比例分配至觀察組和對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[8]以及《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》[9]確診為肺炎；（3）有誤吸史，吞咽功能障礙，進(jìn)食或嘔吐后嗆咳；（4）有反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀及肺部炎癥陰影（經(jīng)胸部CT 證實(shí)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）活動(dòng)性肺結(jié)核；（2）重癥肺炎確診超過48 h；（3）確診為嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征者；（4）精神障礙者；（5）合并心、肝、腎等重要臟器功能不全或惡性腫瘤者。入組患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019K125）。最終納入老年吸入性肺炎患者53 例，其中觀察組28 例、對(duì)照組25 例，年齡61～89 歲，平均（79.2±6.8）歲。2 組患者的年齡、性別、基礎(chǔ)合并癥（糖尿病、高血壓和腦梗死）、抗生素和機(jī)械輔助通氣應(yīng)用情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。見表1。

表1 2 組一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者根據(jù)個(gè)體病情接受包括抗感染、解痙化痰、機(jī)械輔助通氣、氣道護(hù)理、營養(yǎng)支持等在內(nèi)的常規(guī)醫(yī)學(xué)治療14 d。觀察組在常規(guī)醫(yī)學(xué)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040033）100 mL7 d，靜脈滴注80 min，2 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要療效指標(biāo) 觀察0、14 d 的肺炎嚴(yán)重指數(shù)（Pneumonia Severity Index,PSI）評(píng)分及Fine 危險(xiǎn)分層改善情況。Fine 危險(xiǎn)分層：I 級(jí)為年齡<50 歲，無基礎(chǔ)疾病且各項(xiàng)生命體征正常的低風(fēng)險(xiǎn)患者。II～V 級(jí)通過年齡、性別、伴隨疾病、生命體征、實(shí)驗(yàn)室影像學(xué)指標(biāo)等肺炎相關(guān)危險(xiǎn)因素逐項(xiàng)積分。分值≤70 分為II 級(jí)；71～90 分為III 級(jí)；91～130 分為IV 級(jí)；>130 分為V 級(jí)[10]。

1.3.2 次要療效指標(biāo) 檢測患者0、7、14 d 的白細(xì)胞（white blood cell,WBC）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）、D-二聚體（D-dimer,DD）等外周血炎癥及凝血指標(biāo)；治療2 周后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、血清肌酐（serum creatinine,SCR）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）等肝腎功能指標(biāo)的變化趨勢；氧合指數(shù)（oxygenation index,OI）以及肺部炎癥（胸部CT/胸片）吸收程度。

肺炎吸收情況評(píng)定參照殷人易等[11]編制的肺炎胸片吸收評(píng)價(jià)量表，通過總得分評(píng)價(jià)觀察2 組間的療效差異?？偟梅衷u(píng)價(jià)=（治療后得分－治療前得分）/治療前得分×100%。肺炎吸收程度分為4 個(gè)等級(jí)：（1）總得分評(píng)價(jià)下降≥95%為完全吸收；（2）70%≤總得分評(píng)價(jià)下降<95%為大部分吸收；（3）30%≤總得分評(píng)價(jià)下降<70%為部分吸收；（4）總得分評(píng)價(jià)下降<30%為無吸收。1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 20.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）描述，組間比較行2檢驗(yàn)；重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組療效及安全性比較 0 d 時(shí)2 組PSI 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，14 d 時(shí)各組內(nèi)及2 組間PSI 評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后Fine 危險(xiǎn)分層改善情況（=0.042）及總得分評(píng)價(jià)（=0.033）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 組肝腎功能變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。2.2 2 組不同時(shí)間點(diǎn)相關(guān)指標(biāo)比較 2 組WBC、CRP、PCT、IL-6、OI 及D-D 時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均<0.001）。0 d 時(shí)2 組患者上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），7、14 d 時(shí)2 組患者WBC、CRP、PCT、IL-6 和D-D 較0 d 時(shí)下降，OI 升高。WBC、CRP、IL-6 及OI 分組效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有炎癥指標(biāo)時(shí)間與分組交互效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均<0.01）。見表3。

表2 2 組療效及安全性比較

表3 2 組不同時(shí)間點(diǎn)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表3 2 組不同時(shí)間點(diǎn)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

項(xiàng)目0 d7 d14 d images/BZ_28_1850_462_1873_485.png分組×?xí)r間images/BZ_28_2087_462_2109_485.png分組×?xí)r間WBC（×109 L-1）觀察組對(duì)照組images/BZ_28_299_704_322_728.png分組images/BZ_28_299_754_322_778.png分組images/BZ_28_299_804_322_828.png時(shí)間images/BZ_28_299_854_322_878.png時(shí)間CRP（mg/L）觀察組對(duì)照組images/BZ_28_299_1054_322_1078.png分組images/BZ_28_299_1104_322_1128.png分組images/BZ_28_299_1154_322_1178.png時(shí)間images/BZ_28_299_1204_322_1228.png時(shí)間PCT（ng/mL）觀察組對(duì)照組images/BZ_28_299_1404_322_1428.png分組images/BZ_28_299_1454_322_1478.png分組images/BZ_28_299_1504_322_1528.png時(shí)間images/BZ_28_299_1554_322_1578.png時(shí)間IL-6（pg/mL）觀察組對(duì)照組images/BZ_28_299_1754_322_1778.png分組images/BZ_28_299_1804_322_1828.png分組images/BZ_28_299_1854_322_1878.png時(shí)間images/BZ_28_299_1904_322_1928.png時(shí)間OI（mmHg）觀察組對(duì)照組images/BZ_28_299_2104_322_2128.png分組images/BZ_28_299_2154_322_2178.png分組images/BZ_28_299_2204_322_2228.png時(shí)間images/BZ_28_299_2254_322_2278.png時(shí)間D-D（mg/L）觀察組對(duì)照組images/BZ_28_299_2454_322_2478.png分組images/BZ_28_299_2504_322_2528.png分組images/BZ_28_299_2554_322_2578.png時(shí)間images/BZ_28_299_2604_322_2628.png時(shí)間14.14±3.23 13.76±3.47 82.64±18.49 81.65±25.18 1.58±0.84 1.37±0.96 71.95±25.10 66.35±17.89 331.20±39.85 335.56±38.68 2.95±1.06 2.84±1.21 9.49±1.59 11.69±2.84 4.676 0.035 103.389<0.001 37.28±14.55 63.36±23.57 6.264 0.016 225.727<0.001 0.69±0.39 0.92±0.80 0.044 0.835 54.024<0.001 28.83±12.02 46.81±12.66 4.754 0.034 180.876<0.001 388.46±26.77 368.48±36.84 4.175 0.046 112.624<0.001 1.82±0.91 2.34±1.21 0.769 0.384 191.579<0.001 7.14±0.95 8.72±0.95 13.62±10.42 19.36±15.30 0.27±0.24 0.34±0.33 9.98±3.07 16.29±4.57 422.79±20.14 388.92±35.50 1.29±0.50 1.56±0.92 7.355 39.566 6.256 14.941 8.905 24.476 0.002<0.001 0.004<0.001<0.001<0.001

3 討論

吸入性肺炎是一種在老年人群中高發(fā)的肺部疾病，預(yù)期死亡率高于其他類型肺炎[3,12]。診斷應(yīng)考慮在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境中，患者有已知的吸入危險(xiǎn)因素和特征性的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)[13]。由于化學(xué)性吸入性肺炎早期可無病原菌感染，同時(shí)部分患者感染菌耐藥等現(xiàn)實(shí)問題，抗生素在某些吸入性肺炎患者中的治療效果十分有限。由吸入觸發(fā)的機(jī)體過度炎癥反應(yīng)引起肺泡上皮細(xì)胞損傷凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致氣體交換單位減少、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損以及微循環(huán)紊亂是吸入性肺炎重要的病理生理機(jī)制。針對(duì)機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控可能是吸入性肺炎治療的關(guān)鍵。

血必凈注射液主要提取紅花、赤芍、丹參、當(dāng)歸和川芎中的有效物質(zhì)，通過改善機(jī)體微循環(huán)、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)、對(duì)抗細(xì)菌毒素、清除氧自由基及抗氧化應(yīng)激機(jī)制以發(fā)揮抗炎、抗凝、免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)臟保護(hù)等作用[14]，但現(xiàn)有藥理學(xué)研究成果有限。研究顯示血必凈可通過抑制II 型肺泡上皮細(xì)胞凋亡，減輕肺組織的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善氧合[15]。在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的小鼠模型中，血必凈通過下調(diào)促炎性細(xì)胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)；降低脾臟、肝臟中的細(xì)菌負(fù)荷；抑制Toll樣受體2 激動(dòng)劑誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞中核因子B、絲裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶通路激活；減輕肺、肝臟和腎臟的組織損傷，從而發(fā)揮其保護(hù)作用[16]。本次研究顯示，使用血必凈后吸入性肺炎患者血清炎性指標(biāo)WBC、CRP、IL-6水平較對(duì)照組下降，OI 有所改善，同時(shí)安全性良好。這與血必凈在重癥肺炎[4]和全身炎癥反應(yīng)綜合征[17]等既往研究中的結(jié)果相似。

但根據(jù)本次研究，2 組間PCT 和D-D 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測PCT 多與細(xì)菌感染性疾病相關(guān)，且初期吸入性肺炎炎癥部位較為局限或全身炎癥水平低。當(dāng)然，也可能與研究的小樣本量有關(guān)。此外，根據(jù)肺炎胸片吸收評(píng)價(jià)量表[11]2 組患者治療前后影像學(xué)對(duì)比總得分評(píng)價(jià)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見血必凈能夠在一定程度上促進(jìn)肺部炎癥吸收，遺憾的是此次研究肺炎吸收程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。已知肺炎病程中影像學(xué)改變受宿主、病原體、感染部位和氣道引流等多重因素影響，部分患者炎癥吸收可能滯后于臨床癥狀及血指標(biāo)的改善。而耐藥菌感染、肺炎吸收延遲、樣本量小、患者代表性不夠、隨訪時(shí)間不足及影像學(xué)觀察節(jié)點(diǎn)的選擇也都會(huì)影響上述結(jié)果。由于目前方法學(xué)所限，通過影像學(xué)評(píng)分量化肺炎的過程本身存在一定的主觀因素，最終評(píng)分界值的判定在各種類型肺炎中也可能具有差異。延長隨訪時(shí)間、擴(kuò)大樣本量、優(yōu)化針對(duì)吸入性肺炎影像學(xué)量化評(píng)分方法可能有助于更好地展示血必凈對(duì)吸入性肺炎影像學(xué)吸收的影響。雖然血必凈已在多種炎癥相關(guān)疾病的治療中顯示出肯定的療效，但目前仍存在一些科學(xué)空白。未來需進(jìn)行更多關(guān)于血必凈藥代動(dòng)力學(xué)、與抗生素的相互作用、真實(shí)世界的有效性和安全性、生物活性成分的藥理機(jī)制和較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究[18]。

本研究通過隨機(jī)、對(duì)照、小樣本臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)血必凈對(duì)老年吸入性肺炎的治療效果及安全性，旨在為吸入性肺炎患者探索新的治療方案。然而，鑒于納入試驗(yàn)數(shù)據(jù)的高偏倚風(fēng)險(xiǎn)和低質(zhì)量，目前尚不能對(duì)血必凈在吸入性肺炎中的常規(guī)使用得出任何結(jié)論。未來可通過設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大?guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。