董夏曦，馮曉云

1.上海交通大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，上海201620；2.上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200080

Graves 病是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見病，總體人群患病率0.2%～1.3%[1]，我國人群患病率為1.4%，女性多于男性，臨床型甲亢的患病率隨年齡的增長而降低[2]。甲亢的治療方法包括抗甲狀腺藥物、手術(shù)和放射性碘（radioactive iodine,RAI），三者各有優(yōu)劣。我國2021年131I 治療格雷夫斯甲亢指南[3]推薦老年或具有甲亢合并癥（如肝功能損傷、心房顫動或血小板減少等）的患者實行RAI 治療。Graves 病的臨床表現(xiàn)除高代謝癥候群和甲狀腺腫外，對代謝的影響不容忽視。甲狀腺激素升高促進骨轉(zhuǎn)換，破骨活性增強，同時伴有血清骨鈣蛋白（osteocalcin,BGP）升高[4]。高代謝造成的缺血/缺氧直接損害肝細(xì)胞，臨床上常表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）等指標(biāo)的異常[5]。甲亢患者伴發(fā)各種代謝紊亂，如何在治療過程中盡可能改善患者的代謝狀態(tài)，是甲亢治療中的難題，這意味著治療方案的選擇不僅要以療效為依據(jù)，對機體代謝的影響也是重要的考量因素之一。本文總結(jié)了343 例接受RAI 治療的Graves 病患者臨床特征，分析RAI 治療Graves 病的療效以及RAI 對Graves 病患者代謝方面的影響，評估RAI 治療不同年齡人群在療效及代謝上的差異，總結(jié)RAI 治療的適宜人群和特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2016年1月—2019年12月于上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診接受RAI 治療的Graves 病患者343 例，年齡16～86 歲，平均（47.7±15.6）歲，其中男性106 例、女性237 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床確診為Graves 病[3]；（2）經(jīng)臨床判斷適宜RAI 治療，且與患者協(xié)商獲得知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)雜的重癥甲亢患者；（2）伴有嚴(yán)重心衰和肝功能衰竭者；（3）治療及隨訪期間使用調(diào)血脂藥及抗骨質(zhì)疏松藥物者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2021SQ294）。

1.2 研究方法 回顧性分析入選患者的基線臨床特征，根據(jù)年齡分為≥60 歲的老年組(n=78）和<60 歲的非老年組(n=265）。所有患者均接受單次131I 同位素治療，劑量按131I 治療格雷夫斯甲亢指南（2021 版）[3]進行確定，口服131I 劑量（MBq）=計劃使用劑量（MBq/g）×甲狀腺質(zhì)量（g）/甲狀腺最高攝碘率（%），通過甲狀腺彩超和發(fā)射型計算機斷層掃描儀估算甲狀腺質(zhì)量，每克甲狀腺組織放射碘量為2.59～4.44 MBq。綜合患者的年齡、病程、甲狀腺大小、質(zhì)地、是否伴結(jié)節(jié)、甲狀腺毒癥嚴(yán)重程度、甲狀腺24 h 攝碘率、治療前是否使用抗甲狀腺藥物等因素，適當(dāng)調(diào)整每克甲狀腺組織計劃使用劑量。

所有患者資料通過HIS 系統(tǒng)收集整理，記錄治療前的基線數(shù)據(jù)，治療結(jié)束后3、6、12 及24 個月的相關(guān)資料。（1）甲狀腺功能：總?cè)饧紫僭彼幔╰otal triiodothyronine,TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine,TT4）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TgAb）。（2）肝功能：總膽紅素（total bilirubin,TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin,DBIL）、ALT及AST。（3）血脂：總膽固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）。（4）骨代謝指標(biāo)：25 羥維生素D、血清BGP 和I 型膠原羧基末端交聯(lián)肽（C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen,-CTX）。

根據(jù)TSH 水平評估患者的治療療效：（1）0.5 IU/mL

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 21.0 進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用例數(shù)（%）表示，采用檢驗；正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 檢驗，治療前后比較采用配對 檢驗。非正態(tài)分布的計量資料采用數(shù)中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗，治療前后比較采用非參數(shù)Wilcoxon 秩和檢驗。<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 老年組TT3、ALT 水平低于非老年組；DBIL 水平高于非老年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 2 組基線資料比較

2.2 2 組療效比較 治療結(jié)束后6 個月，非老年組甲減發(fā)生比例高于老年組（27.05%vs 8.82%，<0.05）。2 組治療結(jié)束后其他時間點未見甲減發(fā)生率差異。見表2。

表2 2 組甲狀腺激素及甲狀腺自身免疫抗體轉(zhuǎn)歸比較[例（%）]

2.3 2 組治療結(jié)束后6 個月血脂和骨代謝變化與治療前比較，治療結(jié)束后6 個月非老年組TC、TG、HDL和LDL 升高， -CTX 下降。治療結(jié)束后6 個月老年組TC 和HDL 較治療前升高，但治療前后骨代謝指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 2 組治療后6 個月血脂和骨代謝變化

3 討論

老年Graves 病由于生理性甲狀腺萎縮通常甲亢程度相對較輕，治療相對保守。作為單中心回顧性研究，本次研究比較了RAI治療后的老年與非老年Graves 病患者甲狀腺激素水平、抗體、肝功能、血脂和骨代謝指標(biāo)，分析不同年齡Graves 病患者的臨床特征。

通過甲狀腺激素水平評價老年及非老年患者在RAI 治療前甲亢的嚴(yán)重程度，結(jié)果2 組甲狀腺毒癥及抗體水平并無差異。有報告顯示老年甲亢性肝損的危險性增加[6]。雖然2 組人群的肝功能指標(biāo)ALT 和DBIL差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但老年組ALT異常比例僅11.54%（9/78），遠(yuǎn)低于非老年組的29.06%（77/265），可見肝功能損傷并非老年患者選擇RAI 治療的決定因素，相反在非老年人群中肝損比例更高。

本研究顯示RAI治療結(jié)束后6 個月2 組甲減的發(fā)生率不同，非老年組甲減的發(fā)生率更高，給予左旋甲狀腺素鈉片治療數(shù)月后甲減得以糾正，這也是2 組在治療結(jié)束后12 和24 個月甲減發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義的原因。本次研究發(fā)現(xiàn)RAI 治療對不同年齡組Graves病患者治愈率及甲狀腺自身免疫抗體轉(zhuǎn)歸差別不大，提示臨床工作中無需擔(dān)心年齡差異對RAI治療療效的影響，但由于此次研究并未收集患者治療前的甲狀腺大小、攝碘率以及同位素治療劑量等數(shù)據(jù)，因此結(jié)果尚需進一步擴大樣本量或通過前瞻性證據(jù)進行驗證。

既往研究顯示，Graves 病患者的TC、TG 及LDL水平較健康人群下降，而HDL 水平的變化存在爭議[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，原本較低的脂質(zhì)水平隨著甲狀腺毒癥的糾正而升高，且該變化在非老年組更為明顯，TC、TG、HDL 與LDL 在治療結(jié)束后6 個月出現(xiàn)同步變化，且此時非老年組的甲減發(fā)生比例高于老年組，提示接受RAI 治療后年輕患者更易因甲減出現(xiàn)血脂升高。

Graves 病患者破骨和成骨細(xì)胞活性均有所增強，且骨吸收速率大于骨形成， -CTX、I 型原膠原N 端前肽、BGP 水平高于正常人群[8-9]。經(jīng)過治療的Graves病患者，高轉(zhuǎn)換骨代謝狀態(tài)得以改善，RAI 治療結(jié)束后6 個月非老年組患者的破骨細(xì)胞活性指標(biāo)-CTX降低，而老年組的-CTX 盡管出現(xiàn)下降趨勢但并未見統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與隨訪中測定骨代謝指標(biāo)的患者樣本量較少有關(guān)，當(dāng)然也不能排除老年患者同時接受補鈣治療，本研究僅在入組時剔除了骨質(zhì)疏松癥患者，而未收集研究期間鈣劑和維生素D 的用藥信息?？梢奟AI 治療后年輕患者高轉(zhuǎn)化骨代謝狀態(tài)改善更快，積極治療甲亢對于年輕患者預(yù)防骨質(zhì)疏松更有利。

2021年新版131I 治療格雷夫斯甲亢指南[3]推薦老年患者優(yōu)先接受RAI 治療。根據(jù)本次研究，RAI 治療對老年患者脂質(zhì)和骨代謝的影響相對于年輕患者較輕，未出現(xiàn)影響健康的代謝紊亂。結(jié)合指南，以甲減為治療目的的控制甲亢，需加強治療后甲狀腺功能的監(jiān)測和隨訪，避免嚴(yán)重甲減的發(fā)生，RAI 治療對提高老年Graves 病患者的生活質(zhì)量起到重要作用。