許紅飛 劉艷春 王春鮮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 101200

COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,在我國總患病人數(shù)近1億,其中≥40歲居民COPD患病率高達(dá)13.7%,≥60歲居民患病率則更是超過27%,男性高于女性(2.2∶1)[1]。在我國COPD已構(gòu)成重大疾病負(fù)擔(dān),其疾病負(fù)擔(dān)位居慢性疾病第4位。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD患者死亡的重要因素,其防治水平直接影響患者生存,故而優(yōu)化AECOPD診治策略是臨床上一項(xiàng)艱巨而重大的醫(yī)療任務(wù)。霧化吸入是治療呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病最為有效的藥物遞送途徑,可使藥物直接作用于呼吸道和肺,具有靶向性強(qiáng)、起效快、療效高、用藥量少、全身不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)點(diǎn),近年已被各種臨床指南廣泛推薦使用[2]。

支氣管擴(kuò)張劑是AECOPD治療的基本藥物,其中復(fù)方異丙托溴銨為硫酸沙丁胺醇和異丙托溴銨兩種速效支氣管擴(kuò)張劑組成的復(fù)方霧化吸入溶液,其雙效合一,可最快速、最大程度地解除氣道平滑肌痙攣,是當(dāng)前臨床治療AECOPD的常用短效吸入型支氣管擴(kuò)張藥之一[3]。N-乙酰半胱氨酸是一種常用的祛痰/抗氧化藥,除了具有強(qiáng)力祛痰和抗氧化雙重作用外,還具有抗生物膜、抑制肺部炎癥、降低病原微生物致病性等多重藥效學(xué)作用,現(xiàn)已廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療[4]。既往研究顯示,N-乙酰半胱氨酸霧化吸入可減輕COPD患者呼吸癥狀、改善肺功能和提高生活質(zhì)量[5-6]。但目前國內(nèi)外鮮有關(guān)于將復(fù)方異丙托溴胺和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合霧化吸入治療AECOPD的相關(guān)報(bào)道。本研究以2017年1月至2020年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院收治的AECOPD患者為研究對象,采取霧化吸入N-乙酰半胱氨酸和復(fù)方異丙托溴按進(jìn)行治療,通過觀察其臨床療效及其對患者血清白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)、IL-6、降鈣素原(procalcitonin,PCT)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平的影響,旨在探尋AECOPD更為安全有效的治療方案,并初步探討其可能的作用機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性研究。選取2017年1月至2020年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院收治的AECOPD患者122例,使用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分成觀察組(n=61)和對照組(n=61)。觀察組男39例,女22例,年齡范圍為47～80歲,平均年齡(63.1±7.0)歲;肺功能分級:慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)Ⅰ級7例,GOLDⅡ級13例,GOLDⅢ級24例,GOLDⅣ級17例;COPD病程范圍為1～24年,平均病程(11.4±4.3)年。對照組男37例,女24例,年齡范圍為45～78歲,平均年齡(62.3±7.5)歲;肺功能分級:GOLDⅠ級6例,GOLDⅡ級13例,GOLDⅢ級27例,GOLDⅣ級15例;COPD病程范圍為1～23年,平均病程(10.8±3.9)年。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意(2021026)。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年修訂版)》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[7]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)滿足AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)無肺功能檢查禁忌證[8];(3)年齡40～80歲;(4)自愿簽署知情同意書;(5)對本研究涉及藥物(包括復(fù)方異丙托溴胺、N-乙酰半胱氨酸等)中任何成分既往均無過敏史;(6)未合并引起氣流受限的其他疾病。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)確診為肺栓塞、心律失常、氣胸等其他具有類似癥狀的疾病者;(2)重要臟器功能不全者;(3)有入住ICU指征者[7];(4)無法理解并獨(dú)立完成慢性阻塞性肺疾病評估測試(COPD assessment test,CAT)調(diào)查者;(5)既往有呼吸道手術(shù)史者;(6)伴有復(fù)方異丙托溴胺或N-乙酰半胱氨酸等使用禁忌證者。

1.2 治療方法 每例受試者均給予相同的常規(guī)治療,包括霧化吸入、健康教育、抗感染(滿足抗菌藥物治療指征時)[7]、控制性氧療、積極排痰治療、維持液體和電解質(zhì)平衡和霧化吸入糖皮質(zhì)激素。對照組:在此基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液[法國LaboratoireUnither,產(chǎn)品批號6981021、7981103、8981207,規(guī)格2.5 ml/支(含3.0 mg硫酸沙丁胺醇+0.5 mg異丙托溴銨)]氧氣驅(qū)動霧化吸入治療,1支/次,3次/d。觀察組:在對照組基礎(chǔ)上給予吸入用乙酰半胱氨酸溶液(意大利ZAMBON S.p.A.,規(guī)格3 ml:0.3 g,產(chǎn)品批號161004、180306、190501)氧氣驅(qū)動霧化吸入治療,0.3 g/次,2次/d。2組均連續(xù)治療14 d。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 典型臨床癥狀(咳、痰、喘)及肺部哮鳴音顯著緩解,達(dá)本次急性加重前的狀態(tài)為“臨床控制(臨控)”。以上主要呼吸道癥狀和體征有改善,但未恢復(fù)到本次加重前水平為“減輕”。本次急性加重持續(xù)時間＞1個月為“無效”[9]?？傆行?(臨控+減輕)/總例數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo) (1)2組呼吸道臨床表現(xiàn)(包括咳、痰、喘和肺部哮鳴音)的緩解時間。(2)肺功能檢查:分別于治療前后運(yùn)用肺功能儀(德國耶格爾公司,型號Master Screen PFT)對所有患者行常規(guī)肺功能檢查,主要觀察患者第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in the first second in percent predicted values,FEV1%pred)和FEV1/FVC變化,受試者檢查前30 min禁止劇烈運(yùn)動,檢查時取坐位。(3)治療前后使用納庫侖呼氣分析儀(無錫尚沃公司,型號Sunvou-CA2122)對所有受檢者呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)進(jìn)行常規(guī)測定,采樣時患者取坐位,并注意讓患者控制呼氣時間(10 s)、呼吸流速[50 ml/s(±5%)]、呼氣壓力[＞5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 k Pa)]等檢測參數(shù)。(4)CAT[10]:該評分系統(tǒng)用于綜合評估AECOPD患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度,共涉及咳、痰、喘、胸悶等8個癥狀,CAT總分范圍為0～40分,分值越高則被調(diào)查者癥狀越多,對生活質(zhì)量的影響越大。(5)治療前后采受檢者肘靜脈血5 ml,3 000 r/min離心10 min(r=10 cm)后收集血清,并凍存于-20℃冰箱中備用;采用酶標(biāo)儀(深圳雷杜公司,型號RT-6100)測定血清LTB4、IL-6濃度,試劑盒(酶聯(lián)免疫法)均購自上海古朵生物科技有限公司;選用上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀(北京熱景生物技術(shù)有限公司,型號UPT-3A)及其配套試劑盒(上轉(zhuǎn)發(fā)光法)測定血清PCT含量;使用可見分光光度計(jì)(美國哈希公司,型號DR3900)及可見分光光度法(上海莼試公司)測定血清SOD活力,操作均按說明書進(jìn)行。(6)安全性觀察:對治療期間2組出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行匯總。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以±s表示,兩兩比較行配對(組內(nèi))或獨(dú)立(組間)樣本t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組61例,臨控33例(54.1%),減輕25例(41.0%),無效3例(4.9%),總有效率為95.1%;對照組61例,臨控27例(44.3%)、減輕24例(39.3%)及無效10例(16.4%),總有效率為83.6%。觀察組總有效率[95.1%(58/61)]顯著高于對照組[83.6%(51/61)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.219,P＜0.05)。

2.2 2組主要癥狀、體征緩解時間比較 在各項(xiàng)典型臨床表現(xiàn)(咳、痰、喘和肺部哮鳴音)的緩解時間上,觀察組較對照組均顯著縮短,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05)。見表1。

表1 2組主要癥狀、體征緩解時間比較(d,±s)

表1 2組主要癥狀、體征緩解時間比較(d,±s)

組別 例數(shù) 咳嗽 咳痰 喘息 肺部哮鳴音觀察組 61 4.54±1.31 4.20±1.06 3.98±0.93 6.84±1.69對照組 61 6.67±1.59 6.18±1.35 5.46±1.42 8.57±2.13 t值 8.075 9.010 6.810 4.969 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 2組肺功能指標(biāo)、FeNO水平和CAT評分比較 與治療前比較,2組治療后FEV1%pred、FEV1/FVC均顯著升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05),FeNO水平和CAT評分則均顯著降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05);但與對照組比較,觀察組FEV1%pred、FEV1/FVC的改善,FeNO水平和CAT評分的降低均更顯著,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05)。見表2。

表2 2組肺功能指標(biāo)、FeNO水平和CAT評分比較（±s）

表2 2組肺功能指標(biāo)、FeNO水平和CAT評分比較（±s）

注:FeNO為呼出氣一氧化氮;CAT為慢性阻塞性肺疾病評估測試;FEV 1為第1秒用力呼氣容積;與治療前比較,a P＜0.01

組別 例數(shù) FEV 1%pred（%）FEV 1/FVC（%）CAT評分（分）治療前 治療后FeNO（10-9 mol/L）治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后觀察組 61 44.63±7.52 57.91±7.86a 46.84±9.15 59.33±8.36a 35.88±6.43 23.51±4.17a 25.48±5.39 10.36±2.94a對照組 61 46.18±7.07 52.75±8.36a 47.96±8.79 55.27±9.51a 34.69±6.82 27.04±4.73a 26.35±4.96 14.52±3.57a t值 1.173 3.512 0.689 2.504 0.992 4.372 0.928 7.025 P值 0.243 0.001 0.492 0.014 0.323 ＜0.001 0.356 ＜0.001

2.4 2組血清LTB4、IL-6、PCT和SOD水平比較 2組治療后血清LTB4、IL-6和PCT含量均顯著低于治療前(P值均＜0.05),而血清SOD水平顯著增高(P＜0.05);但治療后,觀察組血清LTB4、IL-6和PCT濃度較同期對照組均顯著降低(P值均＜0.05),血清SOD水平則顯著升高(t=4.124,P＜0.05)。見表3。

表3 2組血清LTB4、IL-6、PCT和SOD水平比較(±s)

表3 2組血清LTB4、IL-6、PCT和SOD水平比較(±s)

注:LTB4為白三烯B4;PCT為降鈣素原;SOD為超氧化物歧化酶;與治療前比較,a P＜0.05,b P＜0.01

組別 例數(shù) LTB4(ng/L)SOD(U/ml)IL-6(ng/L)治療前 治療后PCT(μg/L)治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后觀察組 61 144.26±25.71 58.69±9.35b 24.77±5.89 13.64±3.58b 1.42±0.39 0.31±0.07b 75.84±16.37 96.73±14.95b對照組 61 139.87±27.43 66.72±14.58b 26.01±6.28 16.52±4.30b 1.50±0.44 0.46±0.09b 77.59±17.22 84.97±16.51a t值 0.912 3.621 1.125 4.020 1.063 10.275 0.575 4.124 P值 0.364 ＜0.001 0.263 ＜0.001 0.290 ＜0.001 0.566 ＜0.001

2.5 2組不良反應(yīng)比較 對照組61例中出現(xiàn)頭暈、口干、惡心各1例;觀察組61例中有1例頭暈,口干、惡心各2例。2組不良反應(yīng)率比較[觀察組(8.2%)比對照組(4.9%)]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.134,P=0.715)。2組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

COPD患者發(fā)生急性加重的頻率為0.5～3.5次/年,AECOPD是絕大多數(shù)COPD患者死亡的獨(dú)立危險因素。支氣管擴(kuò)張劑是控制AECOPD患者癥狀的主要治療措施,與口服、靜脈藥物相比,吸入劑的不良反應(yīng)小,故吸入療法已作為AECOPD治療的首選給藥方式。復(fù)方異丙托溴銨中的硫酸沙丁胺醇成分為短效β2受體激動劑,能通過直接激動氣道平滑肌上的β2腎上腺素能受體,來強(qiáng)效舒張氣道平滑肌,其特點(diǎn)是起效快但療效持續(xù)時間較短,是解除氣道平滑肌痙攣的首選用藥;異丙托溴銨為短效M受體阻斷劑,可通過阻斷乙酰膽堿和氣道平滑肌上的M膽堿受體(即毒蕈堿受體)結(jié)合,來舒張支氣管平滑肌;可見兩種成分能通過各自不同的作用途徑共同解決支氣管痙攣所致的氣流受限問題,故而兩者聯(lián)合使用成為氣道管理的黃金組合,有助于更好地解決氣流受限問題。此外,復(fù)方異丙托溴銨中的硫酸沙丁胺醇還可通過興奮氣道肥大細(xì)胞膜表面的β2腎上腺素能受體,來穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜,而發(fā)揮平喘作用;異丙托溴銨則能通過作用于氣道黏膜下腺體,來抑制黏液高分泌[11]。既往研究顯示沙丁胺醇和異丙托溴銨聯(lián)用,均比單用兩者任何一種藥物能更好地改善COPD患者呼吸道癥狀和肺功能[12-13]。

N-乙酰半胱氨酸具有黏液溶解、促進(jìn)黏液排出、清除自由基、調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活性及抗氧化等藥理作用,在神經(jīng)、呼吸和心血管系統(tǒng)疾病的治療上扮演重要角色,尤其是呼吸系統(tǒng)疾病。有證據(jù)顯示AECOPD患者氣道炎癥和氣道黏液高分泌加重[14]。而N-乙酰半胱氨酸采用霧化吸入方式給藥與其他給藥方式(靜脈、口服)相比,前者能使藥液直接、快速送到COPD患者局部損傷的氣道和肺部組織,并使得呼吸道局部藥物濃度更高,起效快,進(jìn)而對迅速緩解患者癥狀和稀釋痰液等更有利。因此,筆者認(rèn)為N-乙酰半胱氨酸霧化吸入療法更適合AECOPD患者。張宇等[15]報(bào)道顯示,COPD患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上添加N-乙酰半胱氨酸霧化吸入(1～3 ml/次,2～3次/d,療程2周)可顯著降低痰液黏稠度和氣道阻力,并有抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用,且安全有效。本研究顯示,復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療組及N-乙酰半胱氨酸霧化吸入聯(lián)合治療組均能顯著改善AECOPD患者肺功能,緩解氣流受限,減輕呼吸系統(tǒng)癥狀,但聯(lián)合治療組的改善均更顯著,且該組患者主要癥狀、體征的緩解時間更短,總體療效更為突出。另外,2組不良反應(yīng)均以輕微頭暈和胃腸道刺激為主,且發(fā)生率均不高。提示霧化吸入N-乙酰半胱氨酸和復(fù)方異丙托溴銨治療AECOPD是安全有效的。

在呼吸系統(tǒng)中,一氧化氮具有維持肺內(nèi)足夠的通氣-血流灌注、調(diào)節(jié)纖毛運(yùn)動等生理作用,但在AECOPD復(fù)雜的病理狀態(tài)下,一氧化氮可促進(jìn)致炎因子的釋放,引起氣道炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重,從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)。FeNO具有無創(chuàng)、安全、簡單、定量等特點(diǎn),在呼吸系統(tǒng)疾病中得到了廣泛的應(yīng)用。LTB4是一種強(qiáng)效中性粒細(xì)胞趨化劑,可募集和活化中性粒細(xì)胞,并趨化中性粒細(xì)胞源源不斷地向AECOPD患者炎癥病灶局部聚集并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧和釋放溶酶體酶,從而進(jìn)一步擴(kuò)大局部炎癥反應(yīng)。IL-6能刺激B細(xì)胞增殖分化和誘導(dǎo)急性期反應(yīng),并可促進(jìn)抗原刺激的B淋巴細(xì)胞成熟和T淋巴細(xì)胞增殖以增強(qiáng)局部免疫反應(yīng),還能誘導(dǎo)氧化物質(zhì)釋放,引起氧化應(yīng)激進(jìn)一步加重,同時氧化劑會通過上調(diào)IL-6等促炎因子表達(dá),放大炎癥反應(yīng),以致形成“正反饋”式的惡性循環(huán),從而對AECOPD患者呼吸系統(tǒng)造成進(jìn)行性損傷[16]。PCT是降鈣素的前肽物,主要來源于甲狀腺髓細(xì)胞(C細(xì)胞)。炎癥時,在細(xì)菌毒素和多種炎癥因子刺激下,PCT會大量產(chǎn)生并釋放入血,其中前者是最主要的刺激因子。PCT亦可干擾免疫功能,加重炎癥反應(yīng)。Singh等[17]研究指出氧化/抗氧化失衡所致的氧化應(yīng)激在AECOPD的發(fā)病過程中起著重要作用。SOD是人體重要的抗氧化酶系之一,也是體內(nèi)唯一具有抗超氧化物自由基活性的蛋白酶超家族,其活力高低在一定程度上反映了AECOPD患者機(jī)體的抗氧化能力。動物實(shí)驗(yàn)[18]發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸能通過阻斷核因子κB信號通路,來下調(diào)COPD大鼠肺部組織中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6等炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)水平,進(jìn)而發(fā)揮抑制肺部炎癥的作用。本研究顯示,2組均能顯著降低FeNO水平及血清LTB4、IL-6和PCT含量,增強(qiáng)SOD活性,但觀察組的良性調(diào)節(jié)作用更顯著,這或許是本研究在復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸霧化吸入治療AECOPD實(shí)現(xiàn)增效的重要原因之一。

綜上所述,霧化吸入N-乙酰半胱氨酸和復(fù)方異丙托溴銨對AECOPD患者具有確切的臨床療效,對患者臨床表現(xiàn)和肺功能均有明顯的改善作用,有利于迅速控制患者呼吸道癥狀、體征,同時該聯(lián)合用藥方案能進(jìn)一步減輕氣道及全身炎癥反應(yīng),增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力,且安全性高。但本研究為單中心小樣本研究,故對于該聯(lián)合治療方案的有效性與安全性及可能的作用機(jī)制尚待多中心大樣本的研究加以驗(yàn)證和補(bǔ)充。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突