安曉潔 鄧趕飛 李春娟 杜鳳云 李妍 趙利學 李繼萍

1北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院教學科研處 102401;2北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 102401

COPD是一種以持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀及氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)常見病及多發(fā)病。COPD具有高患病率、高致殘率、高病死率的特點,是全世界疾病第四大死亡原因,預計到2020年將成為第三大死亡原因[1]。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)[2],COPD在臨床表現(xiàn)、生理學改變、影像學特征、氣道炎癥、病程發(fā)展及治療反應等方面存在明顯的異質性,這些差異使COPD具有不同的表型。2010年Han等[3]首次提出COPD表型的定義,即是一種或一組疾病的特征,可以描述不同COPD患者間的差異,并與臨床預后(癥狀、急性加重、療效、疾病進展速度、死亡)相關,同時提出表型是COPD研究的未來方向,根據(jù)表型特征進行個性化、針對性的治療,為臨床治療COPD提供了新的依據(jù)和方法。但目前對于COPD表型種類的確定仍未形成共識,且如何根據(jù)COPD表型進行針對性的治療尚未能形成共識[4-5]。

既往研究發(fā)現(xiàn)相同嚴重程度的患者對于同一種治療方案呈現(xiàn)出不同的治療反應[6]。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)根據(jù)疾病嚴重程度選擇同一種治療方案,沒有考慮患者的異質性。

2012年西班牙COPD指南(Spanish Guidelines for Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GesEPOC)第一次建立了基于臨床表型的藥物治療方案,根據(jù)臨床表型選擇不同的治療方案,進行個性化的治療[7]。該指南建議,COPD的治療類別用表型來指導,治療強度用嚴重程度來指導。其中,哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap,ACO)患者:該表型的基本治療方法是吸入糖皮質激素聯(lián)合長效支氣管舒張劑,不論氣流阻塞的嚴重程度如何。

ACO表型患者疾病進展更快、急性發(fā)作更頻繁、生活質量更差、醫(yī)療費用更高[8-9]。在2012年及更新的2017年GesEPOC中對于ACO表型有詳細的治療方案,但GOLD中僅在D組提到ACO表型的初始治療。

故本研究擬通過研究2種治療方案對北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)地區(qū)ACO表型患者療效的影響,為良鄉(xiāng)地區(qū)ACO表型患者選擇更具有針對性的治療方案提供試驗依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性研究。選擇2018年8月至2020年11月在北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科住院部和門診部收治的ACO表型患者112例,采用隨機數(shù)字表法將研究對象分為GesEPOC組和GOLD組,治療過程中共脫落6例,最終納入106例,其中GesEPOC組56例,GOLD組50例。納入患者中男89例,女17例,年齡范圍為20～81歲,平均年齡(63.36±8.96)歲。2組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05),見表1。本研究經北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[京良倫批第(201670)號]。

表1 2組患者一般資料比較[例(%)]

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)2017年GesEPOC指南[10]確診的ACO表型的患者:COPD患者同時滿足目前指南規(guī)定的支氣管哮喘的診斷標準,或臨床癥狀符合支氣管哮喘特征,如支氣管舒張試驗強陽性[第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)增加＞400 ml且改善率＞15%,和/或外周血嗜酸粒細胞＞300個/mm3],即可診斷為ACO。(2)患者處于穩(wěn)定期(近1個月無急性發(fā)作病史);(3)患者自愿參與研究,簽署知情同意書;(4)患者能讀寫中文,無溝通障礙;(5)患者依從性好。

1.2.2 排除標準 (1)急性加重患者;(2)妊娠、哺乳期婦女;(3)存在治療藥物使用禁忌證患者;(4)第一診斷為支氣管擴張、肺結核、肺炎、間質性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病者;(5)其他系統(tǒng)的進展性致命性疾病,如心血管、神經、內分泌、血液、消化或惡性腫瘤。

1.2.3 退出標準 當出現(xiàn)下列情況之一者:未依從方案進行治療;失訪;治療過程中出現(xiàn)急性加重、嚴重藥物不良反應、并發(fā)癥或合并癥需要改變藥物治療方案。

1.3 方法

1.3.1 研究對象的分組 將符合2017年GesEPOC指南中ACO診斷標準的患者作為研究對象,采用隨機數(shù)字表法將研究對象隨機分為GOLD組及GesEPOC組。所有研究對象入選當天完成基線信息采集。

1.3.2 治療方案 將GOLD組根據(jù)COPD評估測試(COPD assessment test,CAT)或改良版英國醫(yī)學研究委員會呼吸困難量表(modified Medical Research Council,m MRC)及上一年中重度急性加重史分為A組、B組、C組及D組,根據(jù)2018年GOLD報告各組治療方案進行治療。具體方案為:A組為短效支氣管舒張劑。B組為長效β2受體激動劑/長效抗膽堿能藥物(long-actingβ2-agonist/long-acting muscarinic antagonist,LABA/LAMA),若持續(xù)加重給予LAMA+LABA。C組為LAMA,若持續(xù)加重給予LABA+LAMA或LABA+ICS。D組為LABA+LAMA或LABA+吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids,ICS),若持續(xù)加重給予LABA+LAMA+ICS,若再持續(xù)加重,聯(lián)合羅氟司特(FEV1%pred＜50%或慢性支氣管炎病史),大環(huán)內脂類抗生素(既往吸煙史);GesEPOC組根據(jù)2017年GesEPOC指南ACO表型治療方案進行治療。具體方案為:ICS+LABA,病情較重者給予ICS+LABA+LAMA。在治療6個月時比較2組療效差異。除藥物治療外,2組同時給予健康教育、吸入藥物使用培訓等非藥物治療方法。

COPD急性加重分級:輕度,僅需要短效支氣管擴張劑治療;中度,需要短效支氣管擴張劑聯(lián)合抗生素和/或口服糖皮質激素治療;重度,患者需要住院或者急診就診;重度急性加重還可能伴隨急性呼吸衰竭。

1.4 觀察指標 主要觀察指標:距首次急性加重的時間。次要觀察指標:(1)中、重度急性加重次數(shù);(2)靜態(tài)肺功能測量指標:殘氣量(residual volume,RV)、肺總量(total lung capacity,TLC)、RV/TLC、FVC、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)、20 Hz氣道阻力(resistance at 20 Hz,R20)、5 Hz時的呼吸電阻抗(reactance at 5 Hz,X5)、FEV1絕對值提高量、FEV1改善率;(3)癥狀指標:CAT及m MRC評分。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Graphpad Prism軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù),符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,計數(shù)資料比較采用χ2檢驗,2組等級資料比較采用秩和檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組治療6個月后距首次急性加重的時間比較 6個月時GesEPOC組急性發(fā)作率為19.6%,GOLD組急性發(fā)作率為28.0%,2組距首次急性加重時間比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.201),見圖1。

圖1 2組治療6個月后距首次急性加重的時間比較

2.2 次要結局指標

2.2.1 2組中、重度急性加重次數(shù)比較 2組患者治療6個月后中、重度急性加重次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05)。見表2。

表2 2組患者中、重度急性加重情況比較

2.2.2 2組靜態(tài)肺功能測量指標比較 2組患者在治療6個月后,RV、RV/TLC、FVC、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF、X5等指標方面,GesEPOC組改善更好(P值均＜0.01)。2組治療6個月后R20均有改善,但差異無統(tǒng)計學意義(t=0.508,P＞0.05)。2組在治療6個月后,FEV1絕對值均升高,組間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.979,P＞0.05)。2組TLC均未改善且有加重趨勢。見表3。

表3 2組靜態(tài)肺功能測量指標比較(±s)

表3 2組靜態(tài)肺功能測量指標比較(±s)

注:GesEPOC為西班牙COPD指南;GOLD為慢性阻塞性肺疾病全球倡議;RV為殘氣量;TLC為肺總量;FEV 1為第1秒用力呼氣容積;PEF為呼氣峰流速;R20為20 Hz氣道阻力;X5為5 Hz時的呼吸電阻抗

組別 例數(shù) RV(L)TLC(L)RV/TLC(%)FVC(L)基線 6個月基線 6個月基線 6個月基線 6個月GesEPOC組 56 3.98±0.98 3.50±0.89 6.15±1.04 6.94±1.34 64.72±8.43 50.81±10.25 2.49±0.47 3.15±0.81 GOLD組 50 3.97±0.94 4.08±1.04 5.95±0.96 6.16±0.96 65.98±9.23 65.16±10.29 2.50±0.57 2.49±0.64 t值 0.951 3.745 1.567 2.475 0.069 7.825 1.770 4.830 P值 0.457 ＜0.001 0.351 0.015 0.984 ＜0.001 0.105 ＜0.001組別 例數(shù) FEV1（L）基線 6個月FEV1%pred（%）基線 6個月FEV1/FVC（%）基線 6個月PEF（L/s）基線 6個月GesEPOC組 56 1.41±0.41 2.33±0.66 49.76±11.97 74.08±8.85 54.31±7.42 73.57±7.45 3.56±0.97 5.57±1.57 GOLD組 50 1.38±0.46 1.42±0.51 48.53±12.36 49.54±12.78 53.98±9.13 55.42±9.93 3.32±1.04 3.39±1.06 t值 1.231 7.879 -0.391 10.460 -0.243 8.256 0.573 8.047 P值 0.142 ＜0.001 0.436 ＜0.001 0.965 ＜0.001 0.643 ＜0.001組別 例數(shù) R20（kPa.L-1.s-1）基線 6個月X5（kPa.L-1.s-1）基線 6個月FEV1絕對值升高（ml）基線 6個月FEV1改善率（%）基線 6個月GesEPOC組 56 0.35±0.05 0.45±0.41 -0.47±0.15-0.18±0.08 299.82±101.55 70.89±26.70 22.40±6.25 5.59±2.64 GOLD組 50 0.33±0.05 0.33±0.05 -0.47±0.14-0.44±0.14 284.60±84.32 79.06±45.15 22.97±8.54 6.77±3.33 t值 -1.795 0.508 0.491 11.250 0.259 0.979 -0.423 0.311 P值 0.180 0.614 0.515 ＜0.001 0.490 0.330 0.161 0.757

2.3 2組癥狀指標比較 2組患者治療后CAT評分,GesEPOC組在6個月時CAT評分降低明顯優(yōu)于GOLD組(t=4.126,P＜0.01)。2組患者治療后m MRC評分均降低,6個月時組間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.846,P＞0.05)。見表4。

表4 2組患者癥狀指標比較(分,±s)

表4 2組患者癥狀指標比較(分,±s)

注:CAT為COPD評估測試;m MRC為改良版英國醫(yī)學研究委員會呼吸困難量表;GesEPOC為西班牙COPD指南;GOLD為慢性阻塞性肺疾病全球倡議

組別 例數(shù) CAT評分m MRC評分基線 6個月基線 6個月GesEPOC組 56 10.73±4.86 8.98±3.37 1.34±0.84 1.11±0.54 GOLD組 50 11.54±5.20 11.32±4.96 1.40±0.84 1.26±0.72 t值 -0.634 4.126 -0.345 0.846 P值 0.334 ＜0.001 0.815 0.400

3 討論

COPD是一種高發(fā)病率和高病死率的疾病,是當前社會面臨的主要公共健康問題之一,其臨床表現(xiàn)差異很大,因此必須根據(jù)風險分層和臨床表型進行個體化治療[11]。GesEPOC于2012年首次發(fā)布,是具有全球影響力的區(qū)域性COPD指南。與GOLD指南不同,GesEPOC指南推薦基于COPD表型的診治策略,通過癥狀、急性加重風險和肺功能等多方面的情況,對患者進行分層。

本試驗通過研究兩種指南中的治療方案對良鄉(xiāng)地區(qū)ACO表型患者療效的影響,試驗結果表明,GesEPOC組在改善癥狀和肺功能等方面顯著優(yōu)于GOLD組。治療6個月后,2組距首次急性加重時間和中、重度急性加重次數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05),但是GesEPOC組急性發(fā)作率、中重度急性加重率均低于GOLD組。2組患者癥狀指標比較中,GesEPOC組療效較好,但2組TLC均未改善且有加重趨勢,需要更多病例觀察。

臨床表型的提出是COPD個體化治療的一大進步,但無論是GOLD、GesEPOC,還是中國指南,已知的臨床表型都具有局限性,在實際的治療中,不同的指南側重不同,應該據(jù)患者的癥狀和實驗室指標選擇不同的治療方法,未來尚需要更多設計嚴謹?shù)亩嘀行暮痛髽颖綬CT進一步驗證,提升原始資料的證據(jù)等級,以期為臨床治療方案的選擇提供更多有價值的參考。因COPD的綜合評估需包括并發(fā)癥和全身炎癥水平,故在今后的實驗設計中,應關注患者的并發(fā)癥及不良反應,以及炎性指標的評估,以期更全面地對疾病進行評估從而設計出更合適的治療方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突