王姍姍

“父母希望我做事認真，這便是我名字里‘真字的寓意?！苯衲?3歲的劉真出生于山東濰坊一個農(nóng)村家庭。11年前從山東師范大學生物技術(shù)專業(yè)畢業(yè)后，他考入中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所），師從非人靈長類研究平臺主任孫強，“從未想到考研的決定會開啟我在非人靈長類遺傳修飾模型構(gòu)建及技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域的漫長探索之路”。劉真說。

全球首例體細胞克隆猴的成功，讓劉真成為獼猴體細胞克隆技術(shù)的世界“冠軍”，也成為中國科學院神經(jīng)科學研究所（以下簡稱“神經(jīng)所”）最年輕的課題組負責人。作為當時神經(jīng)科學研究所最年輕的課題組組長，“土博士后”劉真證明了國內(nèi)青年科學家有能力實現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)的自主可控——2016年，他作為第一作者在《自然》發(fā)表MECP2自閉癥轉(zhuǎn)基因猴模型的研究論文，獲評年度“中國科學十大進展”和“中國生命科學十大進展”；2018年，他及團隊成功培育出全球首例體細胞克隆猴“中中”“華華”，打造了體細胞克隆領(lǐng)域的“中國制造”。

近日，劉真榮獲第25屆“中國青年五四獎章”，他認為這份榮譽不僅是對他科研成果的肯定，更是對所有本土青年科學家的鼓舞。

扎根小島 苦練體細胞核移植技術(shù)

劉真的夢想始于江蘇蘇州太湖中心西山島上的一個猴場實驗室，這里也是建于2009年的非人靈長類研究平臺所在地。

“大家租住在鎮(zhèn)上的民宅，輪流排班做飯，往返實驗室的交通工具是幾輛電瓶車。小路沒有路燈，有一次孫老師騎車還摔骨折了?！?010年，劉真跟著孫強來到西山島，一待就是10年。那段時光讓他更加堅定終身從事非人靈長類研究的決心。

針對腦疾病藥物的研發(fā)，以往借助的是與人類相差甚遠的小鼠模型，研發(fā)出的藥物在人體檢測時大都無效或有副作用，這也是為什么一直沒有研制出治愈自閉癥、智力障礙、精神分裂、抑郁癥、阿爾茲海默癥等疾病特效藥的原因之一。

“以食蟹猴和恒河猴為主的非人靈長類有著跟人更為相近的生理解剖結(jié)構(gòu)和遺傳信息，是腦疾病和高級腦認知研究的理想模式動物。”2009年，中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）建立了非人靈長類研究平臺，向這一國際公認難題“進攻”。

來到島上后，劉真的主要任務之一是進行胚胎顯微操作練習。

“剛開始是在小鼠卵母細胞上練習，差不多連續(xù)三四個月每天練習8—10個小時。小鼠的基礎熟練了，從鼠到猴基礎操作并不需要很大的跳躍，只是猴卵母細胞去核更難，需要一個重新適應和熟練的過程?！眲⒄嬲f。

劉真幾乎每天都坐在顯微鏡前6個多小時，一遍又一遍重復著體細胞“去核”操作，一點點摳技術(shù)細節(jié)：利用僅10微米粗的玻璃針，穿過直徑僅100多微米的獼猴卵細胞，找到視線中若隱若現(xiàn)的細胞核，輕輕取出。

眾所周知，自1997年克隆全球首只體細胞克隆動物“多莉”羊誕生后，科研人員先后克隆出22種哺乳動物，但與人類基因最為接近的獼猴體細胞克隆技術(shù)卻一直沒有突破。

體細胞克隆猴技術(shù)的一大難點是細胞核移植，包括卵母細胞的去核，及將體細胞核注入卵母細胞。這個過程要既快又好，最大限度減少對體細胞核及卵母細胞的損害。

劉真正是在這一領(lǐng)域練就了一身好本領(lǐng)，經(jīng)過幾年的苦練，劉真可在10秒內(nèi)完成一次卵母細胞“去核”操作。

可以說體細胞克隆猴的誕生，劉真功不可沒。

放棄留洋 自主定制成才路

“MECP2是一個自閉癥相關(guān)基因，該基因過表達會導致自閉癥的發(fā)生。”讀博期間，劉真迎來了第一個課題——利用慢病毒轉(zhuǎn)基因方法構(gòu)建MECP2過表達轉(zhuǎn)基因猴。2016年，劉真和團隊成員發(fā)現(xiàn)首代轉(zhuǎn)基因猴中類似人的自閉癥表型也傳遞到了下一代，為自閉癥的致病機制及干預手段研究提供了更加高等的動物模型。

“多數(shù)情況下，科研本身并沒有什么精彩可言，也不太會有‘天才的想法，更多的是一步一步潛心扎實鉆研。”劉真坦言，他最喜歡待在實驗室，“有一年春節(jié)，獸醫(yī)人員調(diào)配不開，我就選擇留在島上協(xié)助喂養(yǎng)猴子，繼續(xù)研究難題?！?/p>

2017年博士畢業(yè)，劉真面臨留去的抉擇。若按照以往國內(nèi)生命科學研究領(lǐng)域一條“成才”的捷徑，他可以去國外頂級研究機構(gòu)做博士后，然后回國申請人才計劃，以獲得研究經(jīng)費的支持、安家落戶的優(yōu)惠政策等。

“當時研究所正在向困擾領(lǐng)域內(nèi)20年的難題——體細胞克隆猴發(fā)起挑戰(zhàn)，我要是出國，多半是沒辦法參與其中了?！眲⒄嬲f，由于非人靈長類研究較為小眾，投入成本高、產(chǎn)出周期長，大多數(shù)人對體細胞克隆猴研究并不看好，“但不論是經(jīng)費支持還是研究平臺的搭建，神經(jīng)科學研究所比國外任何一家國外機構(gòu)都更適合。”

思量之后，劉真定制了屬于自己的成才路：放棄留洋，留在國內(nèi)開展博士后研究。不久，他便獲得了“博士后創(chuàng)新人才支持計劃”給予的60萬元經(jīng)費資助，這再次堅定了他留下來的決心。

破格聘用 “土博士后”打造獨立IP

“‘中中的誕生證明了我的選擇是正確的?！?017年11月27日，神經(jīng)科學研究所成立18周年當天，劉真和研究所收獲了一份珍貴的禮物：成功培育出全球首例體細胞克隆猴“中中”。同年12月5日，第二個體細胞克隆猴“華華”誕生，標志著我國率先開啟了以體細胞克隆猴為實驗動物模型的新時代，中國成為克隆領(lǐng)域“領(lǐng)跑者”。

劉真及其團隊成員首先在體外培養(yǎng)獼猴的體細胞，取出細胞核，再注射到已經(jīng)去除細胞核的另一只獼猴的卵母細胞中。隨后將這一克隆胚胎移植到獼猴子宮內(nèi)，生產(chǎn)出來的獼猴就是體細胞克隆猴“中中”和“華華”。這套看似容易的操作，卻是近20年來全世界科學家無法攻克的難題。對此，《細胞》雜志主編Emilie Marcus也稱贊體細胞克隆猴的工作為“生物技術(shù)領(lǐng)域近20年來的里程碑事件”。

“把握每一次渺茫的機會，掌握每一處細微的知識，盡自己最大努力做到最好，一切就會水到渠成?！眲⒄嬲J為，體細胞克隆猴的成功使孫悟空“拔毛變猴”的畫面成真，“這一突破也進一步鞏固了‘全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜國際大科學計劃中我國科學家的主導地位?！?/p>

2018年，三十而立的劉真成為神經(jīng)科學研究所最年輕的研究組組長——沒有任何海外留學背景的他被聘為神經(jīng)科學研究所研究組組長、研究員及博士研究生導師，成立了獨立的實驗室。

劉真被破格聘用引發(fā)了“英雄問不問出處”“人才有沒有‘土洋之分”“科學家靠本事還是靠頭銜”等本土科研人才資助評價體制的廣泛討論。但毋庸置疑的是，“土博士后”劉真獨特的科研成長經(jīng)歷鼓舞了許多本土青年科學家選擇留在國內(nèi)深造。

實驗室已成立近3年，劉真和團隊成員深耕遺傳修飾疾病猴和工具猴模型的構(gòu)建，形成了一批創(chuàng)新研究成果，打造了獨有的科研IP：2019年，實驗室利用建立的體細胞核移植技術(shù)首次獲得5只遺傳背景一致的攜帶有BMAL1基因突變的節(jié)律紊亂克隆猴模型，為節(jié)律紊亂相關(guān)疾病的研究和治療干預手段研發(fā)提供了更加高等的動物模型。去年，實驗室又連續(xù)在《細胞研究》等雜志發(fā)表多篇高水平研究論文。

如今，劉真和實驗室20多名青年科研人員仍努力為推動腦疾病藥物的篩選研發(fā)、腦認知功能的解析及類腦器件的研發(fā)在國際上作出不可替代的貢獻，致力于打造出體細胞克隆領(lǐng)域更多的“中國制造”，助力我國在未來競爭激烈的腦科學領(lǐng)域占據(jù)重要一席之地。