王瑞華, 王 申

王瑞華, 王申, 寧波市鎮(zhèn)海龍賽醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省寧波市 315200

0 引言

胃炎為消化內(nèi)科常見疾病, 是指不同原因引起的各種胃黏膜炎性病變[1]. 現(xiàn)代醫(yī)學認為, 胃炎發(fā)病機制和幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H. pylori)緊密相關,H. pylori感染為其主要致病原因,H. pylori引起的氧化應激可加重胃黏膜損傷, 造成病情加劇[2,3]. 臨床主要通過四聯(lián)療法治療H. pylori相關性胃炎, 但由于細菌發(fā)生耐藥性及藥物影響腸道菌群平衡等原因,H. pylori相關性胃炎臨床療效逐漸下降[4]. 中醫(yī)學認為,H. pylori相關性胃炎屬于“胃脘痛”、“嘈雜”、“痞滿”等疾病范疇, 胃脘失和、脾失健運為其病因病機[5,6]. 自擬脾胃調(diào)和湯由半夏清心湯去干姜合平胃散組成, 具有行氣和胃、化濕清熱之效,應用前景良好[7]. 基于此, 本研究首次探討自擬脾胃調(diào)和湯輔助四聯(lián)療法治療H. pylori相關性胃炎的療效及對免疫-炎癥、腸道菌群調(diào)控效應, 具體分析如下.

1 材料和方法

1.1 材料 采用隨機信封法將2018-07/2020-05我院收治的108例H. pylori相關性胃炎患者分為兩組, 各54例. 兩組患者年齡、體質(zhì)量、性別、婚姻狀況、疾病病程、疾病類型及內(nèi)鏡分級均衡可比(P>0.05), 見表1.

表1 一般資料

選取標準: (1)納入標準: 符合《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中H. pylori感染診斷標準[8]; 參照《中國膠囊內(nèi)鏡臨床應用指南》判斷內(nèi)鏡下慢性胃炎征象及內(nèi)鏡分級[9]; 快速尿素酶試驗確診為H. pylori陽性; 近1個月未曾使用抗生素及抑酸劑、益生菌治療; 知情本研究并簽署同意書; (2)排除標準:伴有腦、腎、肝及造血系統(tǒng)等嚴重疾病者; 胃黏膜出現(xiàn)重度異型增生;胃泌素瘤、胃食管返流; 病理診斷疑有惡變者; 因疾病需要長期服用非甾體抗炎藥者; 處于妊娠或哺乳期; 合并其他部位嚴重感染; 伴有幽門梗阻、胃穿孔等并發(fā)癥; 伴有精神系統(tǒng)疾病, 無法配合治療者.

1.2 方法 對照組采用四聯(lián)療法, 口服阿莫西林(康普藥業(yè)股份有限公司, 國藥準字: H43021396) 1 g/次, 2次/d;枸櫞酸鉍鉀(鄭州韓都藥業(yè)集團有限公司, 國藥準字:H20033521) 0.6 g/次, 2次/d; 奧美拉唑腸溶片(青島雙鯨藥業(yè)股份有限公司國藥準字: H20020714) 20 mg/次, 2次/d;克拉霉素(哈爾濱市龍生北藥生物工程股份有限公司, 國藥準字: H20053723)治療, 口服, 0.5 g/次, 2次/d.

觀察組采用自擬脾胃調(diào)和湯輔助四聯(lián)療法, 自擬脾胃調(diào)和湯藥方組成: 黨參30 g、黃芩15 g、法半夏15 g、厚樸15 g、蒼術15 g、陳皮10 g、大棗10 g、甘草6 g、黃連6 g. 常規(guī)煎制, 每劑藥煎成450 mL, 平均封裝為3袋,于飯后1 h溫服, 3次/d. 兩組均持續(xù)治療2 wk.

療效評估標準: 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》制定的臨床療效評估標準. 痊愈: 臨床癥狀消失, 胃鏡檢查見胃黏膜慢性炎癥消失, H. pylori轉(zhuǎn)為陰性; 顯效: 臨床癥狀顯著改善, 胃鏡檢查見胃黏膜慢性炎癥基本消失,H. pylori轉(zhuǎn)為陰性; 有效: 臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn), 胃鏡檢查胃黏膜病變范圍縮小>1/2, 炎癥減輕,H.pylori轉(zhuǎn)為陰性; 無效: 臨床癥狀無明顯改善, 甚至加重.痊愈、顯效、有效相加之和占總例數(shù)比為總有效率.

觀察指標: (1)比較兩組療效; (2)比較兩組治療前、治療2 wk后中醫(yī)證候積分. 包括口苦或口黏、口臭、脘腹痞脹、大便粘滯、惡心嘔吐及胃脘疼痛持續(xù)時間、程度, 其中①口苦或黏: 正常為0分; 每天偶有口苦或黏不影響進食為1分; 經(jīng)?？诳嗷蝠ど杂绊戇M食為2分; 持續(xù)感口苦或黏明顯影響進食為3分. ②口臭: 正常為0分; 自覺有口臭為1分; 口臭旁人可聞及為2分; 明顯口臭令人難進為3分. ③惡心嘔吐: 正常為0分; 偶有惡心為1分; 時有惡心, 偶有嘔吐為2分; 頻頻惡心, 有時嘔吐為3分. ④脘腹痞脹: 正常為0分; 輕微脹滿發(fā)作時不影響工作及休息為1分; 脹滿可忍受發(fā)作時影響工作及休息為2分; 脹滿難忍持續(xù)不止, 需服用藥物緩解為3分. ⑤大便粘滯: 正常為0分; 大便偶有粘滯為1分; 大便粘滯不暢為2分; 大便滯澀難出為3分. ⑥胃脘疼痛持續(xù)時間: 正常為0分; 疼痛持續(xù)1-8 h為3分; 9-16 h為6分; 17-24 h為9分.⑦胃脘疼痛程度: 正常為0分; 疼痛程度標尺1-3為3分;4-6為6分; 7-10為9分[10]; (3)比較兩組治療前、治療2 wk后免疫功能指標. 采集患者治療前、治療2 wk后空腹靜脈血5 mL, 選用EPICS-XL型流式細胞儀以間接免疫熒光檢測外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+), 試劑盒購自武漢生物制品研究所; (4)比較兩組治療前、治療2 wk后炎癥指標. 采集患者治療前、治療2 wk后空腹靜脈血5 mL, 采用NX-3型離心機(北京鼎昊源科技有限公司), 以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min, 取上清液, 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (TGF-β1)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-32 (IL-32)水平, 酶標儀由北京科月華誠科技有限公司提供, 試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供; (5)比較兩組治療前、治療2 wk后腸道菌群分布情況. 采集患者治療前、治療2 wk后0.5 g新鮮糞便, 置入含有4.5 mL生理鹽水的試管中, 連續(xù)稀釋, 取50 μL稀釋液接種于選擇性培養(yǎng)基, 放置在37 ℃溫箱內(nèi)培養(yǎng)24-48 h, 利用003F型全自動微生物鑒定儀(北京德利卡生物技術有限公司)鑒定細菌; (6)比較兩組不良反應發(fā)生率.包括惡心嘔吐、乏力、腹瀉、便秘.

統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行分析, 計量資料以(mean±SD)表示,t檢驗, 計數(shù)資料n(%)表示,χ2檢驗,P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義.

2 結(jié)果

2.1 療效 治療2 wk后觀察組無效2例, 對照組無效10例. 觀察組總有效率為96.30%, 高于對照組的81.48%(P<0.05). 見表2.

表2 兩組療效比較n (%)

2.2 中醫(yī)證候積分 兩組治療2 wk后胃脘疼痛持續(xù)時間、胃脘疼痛程度、脘腹痞脹、口苦或黏、口臭、惡心嘔吐、大便黏滯評分較治療前顯著降低, 且觀察組低于對照組(P<0.05). 見表3.

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較(mean±SD, 分)

2.3 免疫功能指標 與治療前比較, 兩組治療2 wk后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高(P<0.05); 觀察組治療2 wk后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05). 見表4.

表4 兩組免疫功能指標比較(mean±SD)

2.4 炎癥指標 兩組治療2 wk后TGF-β1、TNF-α、IL-6、IL-32、CRP低于治療前, 且觀察組低于對照組(P<0.05).見表5.

表5 兩組炎癥指標比較(mean±SD)

2.5 腸道菌群 對照組治療2 wk后雙歧桿菌、乳桿菌較治療前減少, 腸球菌、腸桿菌較治療前增加(P<0.05); 觀察組治療2 wk后雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、腸桿菌與治療前比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05). 見表6、圖1.

圖1 兩組腸道菌群比較. aP<0.05, 對照組治療2 wk后雙歧桿菌、乳桿菌較治療前減少, 腸球菌、腸桿菌較治療前增加.

表6 兩組腸道菌群比較(mean±SD, lg cfu/g)

2.6 不良反應 觀察組不良反應總發(fā)生率3.70%與對照組9.26%比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05). 見表7.

表7 兩組不良反應比較n (%)

3 討論

3.1H. pylori相關性胃炎治療現(xiàn)狀 據(jù)報道, 全球H. pylori感染率約為50%, 我國成人中H. pylori感染率達40%-60%[11]. 現(xiàn)階段,H. pylori相關性胃炎呈現(xiàn)發(fā)病率高、復發(fā)率高、病程長、治愈難度大的趨勢[12]. 隨著我國醫(yī)學水平不斷發(fā)展進步,H. pylori相關性胃炎治療手段及方案也不斷豐富, 目前西醫(yī)治療根除率較高的方案主要有三聯(lián)療法和四聯(lián)療法, 其中四聯(lián)療法H. pylori根除率可達80%, 但仍有較大提升空間[13]. 故探討H. pylori相關性胃炎具體發(fā)病機制和尋找更為安全有效的藥物及方案已成為臨床重點關注問題.

3.2H. pylori相關性胃炎中醫(yī)病因機制及自擬脾胃調(diào)和湯作用機制分析H. pylori相關性胃炎主要病因機制為感受濕邪、內(nèi)傷飲食, 脾胃虛弱, 外邪乘虛入侵, 氣機升降失常, 寒熱錯雜, 痞結(jié)不開, 上則嘔吐, 下則腸鳴[14]. 正如《景岳全書》中提出: “蓋滿則近脹, 而痞則不必脹也; 痞者, 痞塞不開之謂; 滿者, 脹滿不行之謂”, 痞癥主要因脾氣虛、運化功能失衡, 導致脹滿, 病位在胃部, 中焦脾胃失調(diào), 難以正常運轉(zhuǎn), 導致氣滯痞塞[15]. 明·李中梓提出胃脘痛還兼有“或脹、或滿、或嘔吐、或瀉利、或吞酸、或不能食、或大便難、面浮而黃”等癥, 以上描述, 同現(xiàn)代醫(yī)學的胃炎臨床癥狀頗為相似[16]. 辨證主要為脾胃虛寒、胃陰不足、肝胃不和、胃絡疲阻、脾胃濕熱等證型, 以脾胃濕熱證型最多見. 濕邪與熱邪交困, 易阻滯氣機, 脾胃之氣本為一身之氣樞機, 若樞轉(zhuǎn)氣機阻滯, 脾胃之氣升降失調(diào), 氣血運行受阻, 可致脾胃濕熱證. 治療上, 《素問·臟氣法時論》提出“脾苦濕, 急食苦以燥之”的基本治療原則[17]. 自擬脾胃調(diào)和湯由半夏清心湯去干姜合平胃散組成, 半夏清心湯源自《傷寒論》, 方中半夏消痞散結(jié)、和胃降逆為君, 黃芩、黃連清泄里熱為臣, 大棗、甘草等和中補虛、益氣健脾為佐,是辛開苦降治法代表方[18]. 平胃散源自周應所著《簡要濟眾方》, 方中蒼術運脾燥濕為君, 厚樸行氣除滿為臣,陳皮和胃理氣為佐, 是治療脾胃不和基本方劑[19]. 自擬脾胃調(diào)和湯迎合H. pylori相關性胃炎主要中醫(yī)證候, 故本研究在四聯(lián)療法治療基礎上加用自擬脾胃調(diào)和湯可取得較好療效. 現(xiàn)代藥理研究證實, 半夏清心湯對胃腸激素分泌具有良好調(diào)節(jié)作用, 可增強胃黏膜修復能力、促進胃功能得以改善[20]; 平胃散能改善濕困脾胃證所致的腸黏膜屏障功能, 修復腸道自由基清除障礙[21]. 故自擬脾胃調(diào)和湯輔助治療H. pylori相關性胃炎, 可顯著改善患者中醫(yī)癥候, 提高疾病治療效果.

3.3 自擬脾胃調(diào)和湯對免疫-炎癥、腸道菌群調(diào)控效應的影響 既往研究發(fā)現(xiàn),H. pylori感染及胃炎的發(fā)生與胃腸黏膜異常免疫炎癥反應、腸道菌群失調(diào)等有關[22,23].因此, 推測調(diào)節(jié)機體免疫-炎癥反應、調(diào)控腸道菌群可能對H. pylori相關性胃炎治療具有積極意義. 目前, 炎癥細胞因子在H. pylori相關性胃炎發(fā)病、發(fā)展中的作用得到廣泛重視,H. pylori感染造成胃腸黏膜局部炎癥浸潤, 這與TGF-β1、TNF-α、IL-6、IL-32、CRP等炎癥介質(zhì)的參與存在相關性[24]. 本研究數(shù)據(jù)顯示, 自擬脾胃調(diào)和湯輔助四聯(lián)療法治療H. pylori相關性胃炎, 其TGF-β1、TNF-α、IL-6、IL-32、CRP水平明顯降低, 究其原因, 自擬脾胃調(diào)和湯中黃芩、黃連抗菌作用顯著, 最小抑菌濃度低于7.8mg/mL25], 本研究通過四聯(lián)療法可破壞H. pylori生長環(huán)境, 在此基礎上加用自擬脾胃調(diào)和湯, 能夠增強中藥抗菌活性, 降低炎性因子表達水平. T淋巴細胞為免疫活性細胞, 可直接介導細胞免疫[26], 本研究結(jié)果顯示, 治療2 wk后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+調(diào)節(jié)性T細胞表達高于對照組, 說明自擬脾胃調(diào)和湯輔助四聯(lián)療法治療H. pylori相關性胃炎可顯著改善患者免疫功能, 可能與自擬脾胃調(diào)和湯中所含甘草可提高機體免疫力, 黨參可增強機體對非特異性刺激抵抗力等因素有關, 通過良好協(xié)調(diào)TH1與TH2細胞平衡, 實現(xiàn)對機體的免疫調(diào)節(jié). 此外, 本研究將四聯(lián)療法用于H. pylori相關性胃炎患者, 發(fā)現(xiàn)其雙歧桿菌、乳桿菌較治療前減少, 腸球菌、腸桿菌較治療前增加, 說明四聯(lián)療法可影響腸道微環(huán)境, 導致有益菌群較治療前減少, 發(fā)生腸道菌群紊亂, 而在此基礎上加用自擬脾胃調(diào)和湯, 其腸道菌群較治療前未發(fā)生顯著改變, 可能與自擬脾胃調(diào)和湯中半夏對異常狀態(tài)下胃腸功能具有雙向調(diào)節(jié)作用有關, 在改善機體炎癥、免疫反應同時, 改善腸道內(nèi)環(huán)境, 發(fā)揮良好腸道菌群調(diào)控效應, 但具體作用機制還需進一步深入探究. 本文統(tǒng)計治療過程中惡心嘔吐、乏力、腹瀉、便秘等不良反應發(fā)生情況, 兩組不良反應發(fā)生率比較并無顯著差異, 表明上述治療方案安全性良好, 值得臨床推廣應用.

4 結(jié)論

自擬脾胃調(diào)和湯輔助四聯(lián)療法治療H. pylori相關性胃炎效果顯著, 安全性良好, 可調(diào)節(jié)機體免疫、炎癥反應, 且具有良好腸道菌群調(diào)控效應, 作用機制可能與調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡、增強機體免疫力、抑制炎癥損傷及促進胃黏膜損傷修復有關. 此外, 本研究亦存在不足之處,對腸道菌群分布情況的探究僅選取了雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、腸桿菌4種糞便細菌, 難以說明腸道菌群全貌, 還需在今后研究中完善試驗條件, 進一步證實研究結(jié)果.

文章亮點

實驗背景

臨床治療幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H. pylori)相關性胃炎常采用四聯(lián)療法, 雖具有一定療效, 但伴隨患者耐藥性上升, 該療法對H. pylori的根除率日趨下降.

實驗動機

中醫(yī)治療H. pylori相關性胃炎積累了豐富經(jīng)驗, 通過辨證論治和發(fā)揮整體治療觀念, 可達到標本兼治的目的.

實驗目標

探討自擬脾胃調(diào)和湯輔助四聯(lián)療法治療H. pylori相關性胃炎的療效及對免疫-炎癥、腸道菌群調(diào)控效應, 證實中西醫(yī)結(jié)合療法的療效.

實驗方法

采用隨機信封法將2018-07/2020-05月我院收治的108例H. pylori相關性胃炎患者分為兩組, 各54例. 對照組采用四聯(lián)療法, 觀察組采用自擬脾胃調(diào)和湯輔助四聯(lián)療法. 比較兩組總有效率、中醫(yī)證候積分、免疫功能指標(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、炎癥指標[轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (TGF-β1)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)、白介素-32 (IL-32)、C反應蛋白(CRP)、腸道菌群、不良反應.

實驗結(jié)果

觀察組總有效率為96.30%, 高于對照組的81.48%(P<0.05); 治療2 wk后觀察組胃脘疼痛持續(xù)時間、胃脘疼痛程度、脘腹痞脹、口苦或黏、口臭、惡心嘔吐、大便黏滯評分低于對照組(P<0.05); 治療2 wk后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05); 治療2 wk后觀察組TGF-β1、TNF-α、IL-6、IL-32、CRP低于對照組(P<0.05); 觀察組治療2 wk后雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、腸桿菌與治療前比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);觀察組不良反應總發(fā)生率3.70%與對照組9.26%比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).

實驗結(jié)論

自擬脾胃調(diào)和湯輔助四聯(lián)療法治療H. pylori相關性胃炎效果顯著, 能有效緩解臨床癥狀, 調(diào)節(jié)機體免疫、炎癥反應, 且具有良好腸道菌群調(diào)控效應, 安全可靠, 值得臨床推廣應用.

展望前景

本研究利用自擬脾胃調(diào)和湯輔助四聯(lián)療法治療H. pylori相關性胃炎雖取得一定療效, 證實中西醫(yī)結(jié)合療效的可行性, 但本研究選取樣本較少, 且全為我院患者, 加之因時間, 患者自身病情等因素, 未進行更長期隨訪研究, 可能對本研究結(jié)果可信度造成一定影響, 此結(jié)論有待多中心、大樣本實驗證實.