馬海芬，申 艷，羅 丹，蔡劍飛，鄒 峻，管劍龍

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院風濕免疫科，上海 200040

副腫瘤天皰瘡(paraneoplastic pemphigus, PNP)是一種獲得性大皰性疾病，常伴隨Castleman病、胸腺瘤、慢性淋巴細胞白血病等發(fā)生[1]。PNP是一種罕見的自身免疫性皮膚病，常與腫瘤相關(guān)，發(fā)病機制尚不清楚。PNP表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)皮膚、黏膜潰爛，口腔、生殖器常見，亦可出現(xiàn)糜爛性眼結(jié)膜炎，故較易誤診為白塞病(Behcet disease, BD)。由于個體臨床特征差異性較大，診斷較為困難，常需要風濕免疫科、皮膚科、腫瘤科和耳鼻喉科等聯(lián)合診斷。

BD是一種以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)，逐漸伴發(fā)外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑等皮膚黏膜病變的變異性血管炎，可能選擇性發(fā)生眼炎、腸潰瘍、主動脈瓣反流、靜脈血栓、動脈狹窄、動脈瘤、關(guān)節(jié)炎或血細胞減少癥損害。BD由土耳其皮膚科醫(yī)師Beh?et在1937年首次報道[2]。BD診斷主要依靠臨床癥狀，缺乏特異性血清學(xué)指標，容易誤診。

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院風濕免疫科近年來收治7例臨床表現(xiàn)疑似BD的PNP患者，現(xiàn)將其臨床特點報告如下，以期為臨床鑒別診斷PNP提供思路，減少誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院風濕免疫科2016年8月至2020年6月收治7例表現(xiàn)疑似BD的PNP患者。根據(jù)2013年國際BD診斷標準(ICBD)，眼部損害(2分)、生殖器潰瘍(2分)、口腔潰瘍(2分)、皮膚損害(1分)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(1分)、血管表現(xiàn)(1分)，針刺反應(yīng)陽性另加1分，得分≥4 診斷為BD[3]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方 法 收集并分析7例患者的一般人口學(xué)信息、臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)指標、微生物感染情況、腫瘤標志物水平、影像學(xué)表現(xiàn)以及病理活檢結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 病例1 患者男性，18歲，口腔、外陰潰瘍及眼炎2個月余，外院考慮BD可能，給予沙利度胺、激素等治療，效果欠佳，癥狀持續(xù)并加重，口腔潰瘍反復(fù)發(fā)作，部分融合成片狀(圖1A)。2016年8月至我科住院，肺CT提示左后縱隔上一約60 mm×50 mm大小的腫塊，增強后明顯強化，考慮良性腫瘤或腫瘤樣病變。轉(zhuǎn)至胸外科，全麻下行胸腔鏡外科手術(shù)(VATS)切除縱隔腫物，術(shù)后病理：縱隔送檢樣本為一結(jié)狀物，5.5 cm×4 cm×3 cm，鏡下見高度增生的淋巴組織(Castleman病)；免疫組化：T細胞CD3(+)，CD5(+)，B細胞CD20(+)，CD79a(+)；濾泡樹突網(wǎng)CD23(+)，CD38(少量+)，TDT(-)，CD1a(-)，CK(-)，上皮膜抗原(EMA，-)，P63(-)，Ki-67(個別散在-)，多發(fā)性骨髓病原瘤基因1(MUM1)，(個別+)。免疫球蛋白重鏈(IGH)、免疫球蛋白Kappa(IGK)、免疫球蛋白輕鏈(IGL)基因未檢測到克隆性重排。術(shù)后予激素、硫唑嘌呤治療，癥狀改善。

2.2 病例2 患者女性，35歲，口腔潰瘍伴外陰潰瘍半年余，外院考慮BD，予激素治療后癥狀短期緩解后復(fù)發(fā)、加重，口腔破潰呈不規(guī)則狀，累及唇紅(圖1B)。2017年1月至本科住院，考慮PNP可能，完善檢查。上腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)肝臟與胰頭間隙軟組織腫塊，至本院普通外科行腹腔鏡下后腹膜腫物切除術(shù)，術(shù)后病理：鏡下及免疫酶標結(jié)果示胰周Castleman病，血管中心型。胃切端、十二指腸切端、膽總管切端均未累及，胃小彎側(cè)淋巴結(jié)3枚、胃大彎側(cè)淋巴結(jié)4枚、胰周淋巴結(jié)1枚呈反應(yīng)性增生。免疫組化：淋巴濾泡CD20(+)，CD79a(+)，CD10(±)；濾泡區(qū)間CD3(+)，CD38(+)，CD138(+)，Ki-67(+，5%)；樹突狀細胞CD21(+)，CDC23(+)；血管CD34(+)；上皮CK(+)。術(shù)后至血液科行CHOP(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+強的松)方案化療，癥狀好轉(zhuǎn)。

2.3 病例3 患者男性，43歲，右腎透明細胞癌根治術(shù)后13 d出現(xiàn)口腔潰瘍伴外陰潰瘍，持續(xù)不愈于2017年11月入院。患者口腔彌漫潰瘍伴血痂和糜爛，累及唇、舌、雙頰，張口受限(圖1C)。陰莖、陰囊彌漫性潰瘍、糜爛。皮膚多形性紅斑，多處皮疹破潰，行皮膚活檢，病理示鱗狀上皮增生、局部組織壞死、潰瘍形成，真皮淺層急慢性炎細胞浸潤。予激素、環(huán)孢素、丙種球蛋白治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

2.4 病例4 患者男性，71歲，反復(fù)口腔潰瘍伴外陰潰瘍2個月余，雙下肢皮膚破潰10余天。(于2018年1月入院，查體示：口腔潰瘍累及唇、舌，呈不規(guī)則片狀，部分伴血痂形成；陰囊部彌漫性潰瘍；雙下肢多發(fā)皮膚破潰，融合成片，局部有滲出(圖1D)。肺CT示左肺上葉團塊，穿刺活檢明確為腺癌浸潤。予甲潑尼龍及雷公藤治療后皮膚、黏膜癥狀好轉(zhuǎn)。

2.5 病例5 患者女性，75歲，反復(fù)口腔潰瘍、皮膚皰疹4個月，雙側(cè)腹股溝、外陰部、肛周皮膚、黏膜反復(fù)破潰，腋下多發(fā)水皰樣皮疹(圖1E)。2020年3月入院；B超檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺18 mm×9 mm低回聲，形態(tài)欠規(guī)則；外周靜脈注射SonoVue 4 mL，腫塊于20 s后開始灌注；與周邊組織相比，低回聲區(qū)呈同步灌注，于40 s達灌注峰值，早期呈高增強，晚期呈低增強。灌注方式為從邊緣向中心灌注，可見穿支血管。予以沙利度胺、甲潑尼龍及雷公藤治療后，皮膚、黏膜表現(xiàn)好轉(zhuǎn)。

2.6 病例6 患者男性，78歲，反復(fù)口唇部糜爛、包皮破潰化膿2個月余，2020年6月入院后發(fā)現(xiàn)肛周多發(fā)皮疹，大片狀、邊緣不規(guī)則，反復(fù)發(fā)作，部分呈治療后愈合狀態(tài)(圖1F)。行陰莖部分切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為陰莖角化性鱗狀細胞癌，浸潤至海綿體。腫瘤細胞Ki-67(+，8%)，p53(部分+)。腫瘤切除后口腔、外陰潰瘍短期好轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)，經(jīng)沙利度胺、環(huán)孢素治療后癥狀得到控制。

2.7 病例7 患者男性，69歲，反復(fù)口腔潰瘍4個月余，出現(xiàn)陰囊部破潰1次，持續(xù)不愈。入院前1個月出現(xiàn)咽部疼痛、進食后不適。2020年7月入我院后經(jīng)胃鏡發(fā)現(xiàn)距門齒30～35 cm處菜花樣腫物，行胸腔鏡下食管癌根治術(shù)。術(shù)后病理：食管中-低分化鱗狀細胞癌(4.5 cm×4 cm×0.8 cm)，伴壞死，浸潤外膜纖維脂肪組織，未見明顯神經(jīng)脈管累及。免疫組化：p63(+)，p53(-)，p40(+)，CK(+)，表皮生長因子受體(EGFR，+)，程序性細胞死亡因子(PD，-)，PD-L1(+，<1%)，Ki-67(+，70%)。腫瘤切除術(shù)后仍有口腔、外陰潰爛，經(jīng)沙利度胺、雷公藤治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

圖1 患者皮膚黏膜表現(xiàn)

3 討 論

本文報告7例患者中男性5例、女性2例，其中5例患者發(fā)病年齡大于40歲。7例患者均出現(xiàn)口腔及外陰部潰瘍、糜爛，自身抗體陰性，HIV、梅毒、肝炎、結(jié)核等感染指標均為陰性。6例患者癥狀出現(xiàn)于腫瘤切除前，1例患者癥狀出現(xiàn)于腫瘤切除后。Castleman病2例，腎透明細胞癌、肺腺癌、乳腺癌、陰莖癌和食管癌各1例。

3.1 PNP臨床表現(xiàn) 1990年Anhalt首次報道了PNP[1]。PNP是一種與腫瘤相關(guān)的自身免疫性大皰性皮膚病，可危及生命，臨床表現(xiàn)多樣，患病率尚不確定。PNP相關(guān)腫瘤包括肺癌、胃癌和結(jié)腸癌等，其中以B細胞淋巴瘤和血液系統(tǒng)腫瘤最常見[4-5]。國外報道伴發(fā)PNP較多的腫瘤依次為非霍奇金淋巴瘤(47%)、慢性淋巴細胞白血病(27%)、Castleman 病(10%)和胸腺瘤(10%)[6]。而在我國則主要以Castleman 病為主，約占 77%，PNP 伴發(fā)的腫瘤多位于腹膜后，包括腸系膜區(qū)、腎上腺區(qū)、大血管旁、胰腺旁，其次為縱隔及頸部、鎖骨上及腋下等處的淺表淋巴結(jié)[7]。另外有研究[8]顯示，有超過92.8%的PNP患者還會影響到呼吸上皮，引起呼吸困難，是PNP患者死亡的主要原因之一。通常情況下，腫瘤發(fā)生于PNP前[1, 9]。但是，約30%的患者先出現(xiàn)PNP臨床特征，之后才發(fā)現(xiàn)隱匿性腫瘤[10]。當患者口腔、皮膚損害對標準免疫抑制治療效果不佳時，應(yīng)考慮進行隱性腫瘤篩查[9]。

2001年Nguyen等[11]提出了副腫瘤性自身免疫性多器官綜合征的概念，突出了PNP的系統(tǒng)性。PNP常累及多器官，且累及組織產(chǎn)生的抗體或亞群不同[12]。PNP患者的死亡率高達90%，早期診斷較為困難[13]。

3.2 PNP發(fā)病機制 天皰瘡是一種罕見的以自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫性大皰性疾病。自身抗體結(jié)合到靶抗原上引起角質(zhì)形成細胞和上皮細胞之間水皰形成，導(dǎo)致棘層松解[14-15]。PNP是天皰瘡的一種亞型，PNP常發(fā)生在45～70歲人群中，無顯著性別差異[12]。其發(fā)病機制可能涉及體液免疫和細胞免疫的激活，導(dǎo)致針對腫瘤細胞表面和上皮抗原的自身抗體增加，因此主要通過皮膚活檢和直接免疫熒光顯示上皮基底膜上IgG沉積診斷[16]。日本報道的1例70歲男性PNP患者以口唇、口腔黏膜破潰，胸腹部皮疹為主要表現(xiàn)，活檢特征符合PNP，受累角質(zhì)形成細胞的質(zhì)膜上有IgG和IGM沉積[17]。PNP也會發(fā)生在兒童和青少年，西班牙報道了1例年僅7歲的患者[18]。PNP更常伴發(fā)于Castleman病及血液系統(tǒng)惡性疾病[8]。有報道提出PNP與DRB1等位基因和HLA-CW等位基因有關(guān)[19]。雖然PNP的發(fā)病機制尚不明確，但自身抗體和細胞介導(dǎo)的自身免疫在其中起關(guān)鍵作用已得到證實[11-12]。少數(shù)病例與昆蟲叮咬相關(guān)，通過激活I(lǐng)L-4和IL-5活性使嗜酸性粒細胞增加[20]。腫瘤細胞過度分泌細胞因子可能是PNP產(chǎn)生自身抗體的機制，尤其惡性血液病患者體內(nèi)通常會釋放細胞因子，血清IL-6水平在PNP患者中也升高[21-22]。

3.3 PNP與BD鑒別診斷 PNP患者的口腔黏膜損害表現(xiàn)為糜爛或潰瘍，嚴重者可累及整個口腔，口腔損害較BD患者范圍廣、表淺。BD患者口腔潰瘍多為圓形或卵圓形，直徑2～15 mm，周邊紅腫，中心凹陷、發(fā)白；BD外陰潰瘍亦為類似表現(xiàn)，很少出現(xiàn)大片狀、彌漫性糜爛及潰瘍。PNP眼部損害多為眼角、眼結(jié)膜或球結(jié)膜充血及潰爛，部分患者可能有瘢痕性瞼結(jié)膜炎[23]；而BD眼部損害為葡萄膜炎，以后葡萄膜炎或全葡萄膜炎為主，是一種反復(fù)發(fā)作的、難治性的致盲性眼病。BD是一種慢性血管炎，大部分患者呈現(xiàn)發(fā)作-緩解的長期過程。既往有文獻[24]顯示，BD最長病程可達40年，平均(7.69±7.39)年。而PNP起病急、病程短，未治療情況下無發(fā)作-緩解規(guī)律。

BD缺乏特異性血清學(xué)指標，病因不明，可能與遺傳、感染等有關(guān)系[25]，主要依靠臨床癥狀診斷。故在診斷BD前，應(yīng)先排除感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤等。部分PNP患者表現(xiàn)符合BD診斷標準，易被誤診為BD，首診誤診率可高達90%[26]。本文中7例患者均為急性起病，均出現(xiàn)皮膚、黏膜損害，且潰瘍表淺、范圍大、形態(tài)不規(guī)則、累及唇紅。完善檢查后明確為PNP，手術(shù)切除腫瘤后予以激素、免疫抑制劑等治療，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

綜上所述，目前該病尚無確切的治療手段，早期手術(shù)切除腫瘤是治療的關(guān)鍵。大劑量激素聯(lián)合丙種球蛋白仍是重要的治療手段之一，可聯(lián)合硫唑嘌呤、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等[27]。PNP多以皮膚、黏膜損害為首發(fā)表現(xiàn)，常累及口腔、外生殖器，易誤診為BD，但較BD進展快、預(yù)后差。因此，對于起病急、不典型潰瘍、常規(guī)治療效果欠佳類似BD皮膚表現(xiàn)的患者，需考慮PNP可能，早期診斷，以進行相應(yīng)治療，降低誤診率，改善預(yù)后。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。