鄭舒穎， 孫昱皓， 王寶鋒， 孫青芳， 卞留貫

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200025

經(jīng)蝶垂體手術(shù)是庫欣病患者的一線治療選擇，術(shù)后緩解率高達94%[1-3]。然而，在一部分接受手術(shù)的患者中，高皮質(zhì)醇血癥未得到緩解或緩解后復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)甚至出現(xiàn)于手術(shù)后數(shù)10年。術(shù)后長期隨訪的患者中有7%～31%未獲得緩解，3%～29%的患者高皮質(zhì)醇血癥緩解后復(fù)發(fā)[1, 4-6]。

對于初次手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，可慮再次垂體手術(shù)、藥物治療(酮康唑、帕瑞肽)、常規(guī)放射治療、放射外科(伽瑪?shù)?治療及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)[2, 4-7]。再次手術(shù)的緩解率高達70%，可作為復(fù)發(fā)性庫欣病的治療策略之一[2]。常規(guī)放射治療的緩解率也較高，為56%～84%，但可能伴隨多種并發(fā)癥，包括垂體功能低下、放射性腦壞死、腦血管病、鞍區(qū)和(或)鞍旁結(jié)構(gòu)損傷及腫瘤[2]。作為輔助治療而非初始治療時，放射外科治療的緩解率更高[2, 8]；而藥物治療和雙側(cè)腎上腺切除術(shù)不作為首選治療，只有在經(jīng)蝶手術(shù)失敗且其他治療方法無效或有禁忌的情況下，才以輔助治療方法應(yīng)用[2]。

然而，針對不同臨床癥狀、影像學及病理特征的患者，二次經(jīng)蝶手術(shù)療效的影響因素和遠期療效尚缺乏研究。本研究旨在通過回顧分析復(fù)發(fā)庫欣病患者二次手術(shù)后緩解的相關(guān)因素，探討復(fù)發(fā)庫欣病患者再次手術(shù)的治療策略和患者選擇，以提高疾病的最終緩解率，同時避免不必要的再次手術(shù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共436例庫欣病患者2003年1月至2018年12月在本中心接受經(jīng)蝶垂體瘤手術(shù)，其中403例有完整的隨訪資料。403例患者中，女性326例、男性77例，平均年齡為(39±10)歲。48例患者(50例次手術(shù))接受了再次經(jīng)蝶手術(shù)，其中13例患者由于隨訪數(shù)據(jù)不完整或接受過3次經(jīng)蝶手術(shù)被排除；余35例患者中有22例患者在初次經(jīng)蝶術(shù)后獲得緩解，但均在隨訪過程中經(jīng)內(nèi)分泌學檢查明確垂體源性庫欣綜合征復(fù)發(fā)，并接受第2次手術(shù)，符合本研究納入標準。本研究經(jīng)倫理委員會批準(2020臨倫審第64號)，患者知情同意。

22例患者第1次術(shù)前臨床表現(xiàn)包括向心型肥胖、滿月臉、水牛背、紫紋、痤瘡、多毛，女性患者月經(jīng)紊亂等。合并高血壓7例、糖尿病2例、低血鉀2例。22例患者第1次手術(shù)為經(jīng)蝶手術(shù)，而非開顱手術(shù)，第1次術(shù)后均達到內(nèi)分泌緩解，且癥狀明顯改善，但在隨訪中出現(xiàn)臨床癥狀加重或復(fù)發(fā)。22例患者中，女性19例、男性3例，第2次手術(shù)時的年齡為23～74歲，兩次手術(shù)之間平均間隔(80.0±63.5)個月(7～216個月)；第2次手術(shù)后平均隨訪(64.5±38.9)個月(13～145個月)。

1.2 術(shù)前診斷 復(fù)發(fā)診斷標準：有新出現(xiàn)的相關(guān)癥狀或癥狀復(fù)發(fā)、血清皮質(zhì)醇升高、24 h尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol, UFC)升高和地塞米松抑制試驗[小劑量地塞米松實驗(low-dose dexamethasone suppressing test, LDDST)和大劑量地塞米松抑制試驗(high-dose dexamethasone suppressing test, HDDST)]陽性(用藥后上述指標下降)。這些指標常用于評估庫欣病緩解、復(fù)發(fā)或持續(xù)未緩解[9]。所有患者再次手術(shù)前均行垂體MRI，以明確影像學診斷，便于術(shù)前規(guī)劃手術(shù)方案。需要時行雙側(cè)巖下竇靜脈采血(bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS)，陽性為無促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)刺激時中樞與外周促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)比例≥2。

1.3 手術(shù)策略 對于術(shù)前MRI可見明確占位的患者，術(shù)中對影像學所提示的病變區(qū)域進行探查后，切除可疑腫瘤組織并通過快速冰凍切片進行病理檢查。隨后對瘤腔周圍邊緣1～2 mm垂體組織進行擴大切除。若術(shù)前MRI未發(fā)現(xiàn)明確占位，則廣泛打開硬膜暴露整個腺垂體。若術(shù)前BIPSS結(jié)果顯示對側(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)水平升高，則術(shù)中進一步探查該側(cè)。若在BIPSS顯示ACTH水平較高的一側(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤，可僅探查該側(cè)，以減少術(shù)后垂體功能低下的發(fā)生；若在該側(cè)未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤，則行該側(cè)的半垂體切除。

腫瘤冰凍病理檢查明確切除標本中有腫瘤組織時，保留對側(cè)正常垂體；若冰凍切片為陰性，則行腺垂體次全切除，保留垂體中間葉和神經(jīng)垂體。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)腺瘤具有侵襲性，則對受累的硬膜和海綿竇內(nèi)側(cè)壁進行切除或電凝，且條件允許時行術(shù)后病理檢查。鞍底采用標準的多層重建，包括鞍內(nèi)脂肪、肌肉填充和硬膜外闊筋膜覆蓋。鼻中隔皮瓣修復(fù)僅用于術(shù)中出現(xiàn)高流量腦脊液漏的病例。

1.4 效果評估與激素替代治療 術(shù)后即刻血皮質(zhì)醇<50 μg/L或24 h UFC下降至正常定義為立即緩解；術(shù)后血皮質(zhì)醇水平仍升高提示未緩解的高皮質(zhì)醇血癥；術(shù)后血皮質(zhì)醇下降至正?；虻陀谡Ｖ挡⒊掷m(xù)一段時間后再次出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥(UFC>90 μg/24 h)為復(fù)發(fā)[10]。其中發(fā)生垂體功能低下的患者適當接受激素替代治療。評估患者的手術(shù)結(jié)果和在各個隨訪時間點的緩解情況。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用獨立樣本t檢驗來分析各組間基線和其他連續(xù)性指標的差異，使用Fisher精確概率法檢驗MRI結(jié)果、術(shù)后病理、并發(fā)癥等分類資料。檢驗水準(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 病例總體情況 結(jié)果(表1)顯示：確診庫欣病復(fù)發(fā)的22里患者中，有8例患者再次手術(shù)前的MRI表現(xiàn)為陰性(2名高年資神經(jīng)放射專家閱片后未發(fā)現(xiàn)確鑿的占位證據(jù))，其余14例患者術(shù)前MRI提示垂體占位。16例(72.7%)在再次手術(shù)后獲得緩解。

2.2 典型病例 患者女性，35歲，2009年1月因月經(jīng)紊亂半年，因口渴、多飲、多尿、多食、易饑及體質(zhì)量下降明顯5個月就診?？崭寡菫?.5 mmol/L，診斷為糖尿病，同時發(fā)現(xiàn)血壓增高。2009年4月發(fā)現(xiàn)臉變圓，上唇長須明顯，伴低血鉀，同時腹部有紫紋、滿月臉、水牛背。2009年6月門診查腎上腺CT，示雙側(cè)腎上腺增粗，考慮腎上腺皮質(zhì)增生可能。入院后查血鉀，示其明顯降低，口服葡萄糖耐量試驗提示糖尿病診斷明確。血尿皮質(zhì)醇和ACTH水平升高，晝夜節(jié)律消失，LDDST中兩指標不被抑制，HDDST能抑制。BIPSS結(jié)果提示垂體來源庫欣綜合征，左側(cè)存在優(yōu)勢分泌；垂體MRI顯示蝶鞍左側(cè)微腺瘤(圖1A)。庫欣病診斷明確，采用經(jīng)蝶入路手術(shù)切除腫瘤，達到肉眼全切除?；颊咴谛g(shù)后1個月獲得延遲緩解，癥狀明顯減輕。然而，術(shù)后4～5年患者再次出現(xiàn)肥胖、紫紋，入院復(fù)查提示庫欣病復(fù)發(fā)，MRI顯示腫瘤原位復(fù)發(fā)(圖1B)。二次經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)后，患者即刻緩解(圖1C)，同時接受激素替代治療。術(shù)后3個月隨訪時發(fā)現(xiàn)患者仍存在高皮質(zhì)醇血癥及甲狀腺功能減退，停用可的松，繼續(xù)左甲狀腺素鈉片替代治療。術(shù)后1年隨訪檢查提示患者為內(nèi)分泌緩解狀態(tài)(圖1D)，甲狀腺激素正常，后數(shù)年隨訪示疾病控制良好。

表1 患者兩次手術(shù)前后情況

圖1 典型病例兩次手術(shù)前后MRI及生化結(jié)果

2.3 二次術(shù)后緩解的相關(guān)因素 14例MRI顯示存在占位的患者中有10例(71.4%)經(jīng)再次手術(shù)后達到緩解；8例MRI陰性患者中有6例(75.0%)經(jīng)再次手術(shù)后獲得緩解。再次手術(shù)前有和無MRI占位表現(xiàn)患者再次手術(shù)后緩解率差異無統(tǒng)計學意義。

將22例患者按二次手術(shù)后緩解情況分為緩解組(n=16)和未緩解組(n=6)，結(jié)果(表2)顯示：雖然微腺瘤患者的二次手術(shù)后緩解率(75.0%，15/20)優(yōu)于大腺瘤患者緩解率(50.0%,1/2)，但差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者二次術(shù)前ACTH和UFC水平差異無統(tǒng)計學意義。二次術(shù)后病理陽性患者較陰性者有更高的緩解率[86.7%(13/15)vs42.9%(3/7)，P<0.05]。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，14例患者為垂體ACTH腺瘤，其中1例術(shù)后未獲得到緩解；2例為ACTH染色陰性垂體腺瘤，其中1例術(shù)后獲得緩解；1例為ACTH染色陽性垂體增生，術(shù)后獲得緩解；5例未見腫瘤組織，其中2例術(shù)后獲得緩解。緩解組患者的年齡大于未緩解組(P<0.05)。

表2 二次術(shù)后緩解的相關(guān)因素單因素分析

2.4 二次手術(shù)后并發(fā)癥 22例患者中，有7例(31.8%)在二次手術(shù)后出現(xiàn)非嚴重并發(fā)癥，其中2例(9.1%)患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，術(shù)后給予激素替代治療；5例(22.7%)術(shù)后發(fā)生一過性尿崩，隨訪示均恢復(fù)良好。無術(shù)后腦脊液鼻漏、顱內(nèi)感染、頸動脈損傷或顱神經(jīng)麻痹等嚴重并發(fā)癥。

3 討 論

3.1 診斷及手術(shù)策略 庫欣病首次經(jīng)蝶術(shù)后復(fù)發(fā)率為10%～25%[11-17]。3%～29%的患者在初次手術(shù)治療成功后出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥復(fù)發(fā)[1, 4, 6]。再次手術(shù)后緩解率(70%)不低于其他二線治療，如放射手術(shù)和藥物治療[2, 18]。與初次術(shù)前檢查患者相比，術(shù)后復(fù)發(fā)患者中MRI明確顯示占位者較少。對于那些MRI陰性的患者，進行BIPSS確認，對提高復(fù)發(fā)診斷率和緩解率至關(guān)重要[19-20]；尤其對于在第1次手術(shù)前未進行BIPSS的患者，復(fù)發(fā)后該項檢查可提供更多的信息，有助于發(fā)現(xiàn)假陽性垂體來源庫欣綜合征，避免不必要的第2次手術(shù)。對于術(shù)中未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤的患者，BIPSS結(jié)果也有指導(dǎo)探查或垂體部分切除的價值。若BIPSS結(jié)果顯示明顯的單側(cè)優(yōu)勢分泌，提示存在MRI未顯示的海綿竇侵犯可能，需要廣泛打開海綿竇側(cè)壁進行探查。

對于肉眼可見的腫瘤，選擇性腺瘤切除是合理的選擇。部分研究者[21-22]采用擴大切除，切除包括腫瘤及邊緣類正常組織2～3 mm。半垂體切除較常見于在手術(shù)中未發(fā)現(xiàn)腫瘤而MRI或BIPSS提示腫瘤來源明顯在該側(cè)的情況[23]。當BIPSS結(jié)果與MRI結(jié)果不一致時，應(yīng)首先探查MRI提示存在腫瘤的一側(cè)，并廣泛探查對側(cè)以發(fā)現(xiàn)微小腫瘤。有研究[22, 24]認為，對于該類患者可進行垂體次全切除甚至全切除，使緩解率提高為75.9%～81.8%。因全垂體切除易使患者生活質(zhì)量降低，且對緩解率無明顯提高作用，近年來已很少采用[24-25]。另外，對于這些擴大切除的患者，盡管術(shù)后緩解率較高，但病理結(jié)果陽性率仍較低。

對于手術(shù)入路的選擇，Burke等[26]對接受顯微鏡和經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)的隊列進行了比較，盡管術(shù)后緩解或復(fù)發(fā)無明顯差異，但內(nèi)鏡術(shù)后能獲得更好的預(yù)后。Lonser等[27]研究表明，組織學證實20%以上的庫欣病患者有海綿竇浸潤。因此，建議經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生對庫欣病患者進行患側(cè)鞍區(qū)硬腦膜和內(nèi)側(cè)海綿竇壁切除。與顯微鏡入路相比，內(nèi)鏡下蝶鞍(包括海綿竇)的擴大探查更安全、更可行。Micko等[28]認為，內(nèi)鏡下可完整探查鞍區(qū)的整個內(nèi)側(cè)壁，擴大側(cè)方可視角度，便于分辨腫瘤與其他正常組織。因此，內(nèi)鏡較顯微鏡下經(jīng)蝶入路更能提高復(fù)發(fā)患者的術(shù)后緩解率，但仍需要更多的研究來加以驗證。

3.2 術(shù)前影像檢查 MRI陰性并不一定意味著垂體腺瘤不存在或病理結(jié)果陰性。Wagenmakers等[29]的病例對照研究表明，雖然術(shù)前MRI陽性的再次手術(shù)緩解率高達72.7%，但第1次或第2次手術(shù)前MRI顯示的陽性結(jié)果無法預(yù)測再次經(jīng)蝶手術(shù)后緩解。術(shù)前MRI可為垂體腺瘤的診斷提供參考，但對患者的預(yù)后預(yù)測價值有限，特別是對于初次手術(shù)后原有解剖結(jié)構(gòu)受到破壞的患者[7]。本研究中，再次手術(shù)前MRI陽性患者有更高的緩解率，但差異無統(tǒng)計學意義。再次手術(shù)前MRI陰性復(fù)發(fā)患者的術(shù)后緩解率已達50%，因此對于MRI陽性及陽性患者，再次手術(shù)均可考慮。

但前次手術(shù)中正常結(jié)構(gòu)的破壞、組織愈合、鞍區(qū)手術(shù)材料的填充等可導(dǎo)致解剖結(jié)構(gòu)混亂，因此MRI對前次手術(shù)區(qū)域的顯示有其局限性[30-31]。Knappe[7]等對MRI能否提示手術(shù)的意義提出了不同的看法，認為MRI對微腺瘤的檢出率低(漏診率為38%～70%)，通常無助于確定治療策略。而在MRI未提供腫瘤確切證據(jù)的病例中，BIPSS對于外科醫(yī)生確定疾病是否來源于垂體至關(guān)重要[19- 20]，但如果腫瘤位于海綿竇或其他鼻竇區(qū)域，BIPSS則可能對鑒別腫瘤沒有幫助。

3.3 術(shù)后病理檢查 本研究中，再次手術(shù)后緩解組病理結(jié)果為陽性的患者更多(P=0.025)。但有研究認為病理結(jié)果不能預(yù)測術(shù)后緩解情況。Ram等[10]研究中，17例患者中有11例術(shù)后病理檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤，這11例中有6例獲得緩解，緩解率不低于術(shù)后病理陽性患者。Locatelli等[19]的研究中，12例患者中有8例無再次手術(shù)后陽性病理結(jié)果，其中5例手術(shù)后緩解；而術(shù)后緩解的患者中，病理結(jié)果陽性率不高；病理結(jié)果陽性患者與陰性患者緩解率差異無統(tǒng)計學意義，對手術(shù)結(jié)果也無預(yù)測作用。目前很少有證據(jù)支持2次病理結(jié)果中的任何一次對再手術(shù)結(jié)果有預(yù)測作用。

綜上所述，庫欣病經(jīng)蝶手術(shù)后緩解的患者在隨訪過程中可能復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果證實，再次手術(shù)對于該類患者是較為合理的選擇，但仍需要更長隨訪時間的后續(xù)研究證實再次手術(shù)的遠期效果；同時需要更多的病例用于篩選可能預(yù)測手術(shù)結(jié)果的相關(guān)因素，以幫助外科醫(yī)生判斷該類患者能否從二次手術(shù)中獲益，從而作出手術(shù)決策。再次手術(shù)后病理結(jié)果陽性對術(shù)后緩解的預(yù)測意義仍未確定；而手術(shù)時年齡較大并非再次手術(shù)結(jié)果的不利因素。需要對每例復(fù)發(fā)的庫欣病患者進行全面和個性化評估，并進行更長期的隨訪以評價再次手術(shù)的長期效果，以進一步確定再次手術(shù)指征。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。