余 鵬， 曾文飛， 林凱玲， 余惠珍*

1.福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院，福州 350001 2.福建省立醫(yī)院南院(福建省立金山醫(yī)院)內(nèi)科，福州 350001 3.福建省老年病重點實驗室，福州 350001

心力衰竭是各種心血管疾病的嚴重階段和晚期表現(xiàn)。我國住院心衰患者的病死率為4.1%[1]，歐洲70歲以上老年人群心力衰竭年死亡率甚至達8.2%[2]。近年來終末期心力衰竭的診治進展欠理想，早期預測有利于改善心力衰竭患者預后。

N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是最早應用的心力衰竭預后判斷指標[3]。近年來有研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，反映心肌纖維化情況的可溶性生長刺激表達基因2蛋白(soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2)和反映血管內(nèi)壓力水平的和肽素(copeptin，CPP)與心力衰竭預后相關。然而，目前鮮見關于反映心血管收縮舒張功能的apelin[6]與心力衰竭預后相關性的報道，同時血清NT-proBNP、sST2、CPP、apelin聯(lián)合預測心力衰竭預后的價值尚不明確。本研究旨在探討血清NT-proBNP、sST2、CPP和apelin水平與心力衰竭預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年11月至2020年5月在福建省立金山醫(yī)院診斷為心力衰竭的患者140例，診斷均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]中心力衰竭診斷和分類標準。排除知情后拒絕入組者10例、資料不完整者5例、無法隨訪者6例，最終有119例患者納入本研究。根據(jù)入院后首次心臟彩超測定的左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)結(jié)果，將119例心力衰竭患者分為射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced EF，HFrEF，LVEF<40%)組(n=31)、射血分數(shù)中間值心力衰竭(heart failure with middle-range EF，HFmrEF，LVEF 40%～49%)組(n=21)和射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved EF，HFpEF，LVEF≥50%)組(n=67)。根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》給予患者規(guī)范化治療，并長期門診面訪或電話隨訪不同射血分數(shù)心力衰竭分組患者出院后7 d、1個月、3個月、6個月、12個月、24個月的生存情況，主要終點事件為心血管死亡，隨訪12～517 d，中位隨訪407(295，476)d。

1.2 觀察指標 收集患者基線特征，包括年齡、性別、心血管病病史、用藥史、吸煙飲酒史。規(guī)范測定收縮壓、舒張壓、心率、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)。采集入院當天血常規(guī)(白細胞、血紅蛋白、血小板)、尿蛋白、血清生化(白蛋白、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血脂、血糖、尿酸、尿素氮、肌酐、鈉、鉀)、肌鈣蛋白I、NT-proBNP。入院當天進行心臟彩超(GE Vivid E9心血管彩超機)檢查，由2名超聲科高年資主治醫(yī)師在胸骨旁長軸雙腔心切面測定左心房長徑及左心室舒張末期內(nèi)徑，在心尖部四腔心切面測定右心房橫徑、右心室舒張末期內(nèi)徑及射血分數(shù)。

采集所有患者入院當天的血清樣本，用羅氏公司酶聯(lián)免疫吸附儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定sST2、apelin、CPP水平，試劑均由海聯(lián)生物科技公司提供，試劑批號分別為ml060123-C、ml063695-C、ml058566-C。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 119例心力衰竭患者中，男性74例、女性45例，平均(74.3±12.0)歲。前4位心力衰竭病因分別為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心?。?6例，47.1%)、高血壓性心臟病(23例，19.3%)、瓣膜性心臟病(20，16.8%)、擴張型心肌病(9例，7.6%)，患者死亡率分別為21.4%、17.4%、20.0%、11.1%，以冠心病患者的死亡率最高。

結(jié)果(表1)顯示：不同分組間性別、收縮壓、脈壓、體質(zhì)量指數(shù)、血清尿素氮、糖化血紅蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑、右心房橫徑、右心室舒張末期內(nèi)徑、射血分數(shù)、使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑比例差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他指標差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 各組間lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)和CPP水平比較 結(jié)果(表2)顯示：3組間lg(sST2)、lg(NT-proBNP)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，apelin、CPP差異無統(tǒng)計學意義。

表2 各組患者患者lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)、CPP水平比較

2.3 lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)和CPP水平間的相關性分析 Pearson相關性分析結(jié)果(圖1)顯示：lg(sST2)與apelin(r=0.76)、lg(sST2)與CPP(r=0.85)、apelin與CPP(r=0.89)相關(P<0.01)，而lg(NT-proBNP)與lg(sST2)、apelin、CPP均無明顯相關性。調(diào)整年齡、收縮壓、舒張壓、脈壓、心率、體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、尿酸、糖化血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等因素后，偏相關分析顯示：lg(sST2)與apelin(rs=0.75)、lg(sST2)與CPP(rs=0.84)、apelin與CPP(rs=0.88)均相關，具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

圖1 lg(sST2)、apelin、CPP、lg(NT-proBNP)水平間的Pearson相關性分析散點圖

2.4 lg(sST2)、apelin、lg(NT-proBNP)和CPP的多元一般線性模型分析 結(jié)果(表3)顯示：調(diào)整年齡、收縮壓、舒張壓、脈壓、心率、體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、尿酸、糖化血紅蛋白、總膽固醇、HDL-C、LDL-C等因素后，各組間lg(NT-proBNP)水平的差異有統(tǒng)計學意義(F=3.49，P=0.03)；各組間lg(sST2)、apelin、CPP差異無明顯統(tǒng)計學意義。

2.5 各組患者心血管死亡情況 隨訪期間心血管死亡21例，累計死亡率17.6%。結(jié)果(表4、圖2)顯示：隨著隨訪時間延長，HFrEF、HFmrEF、HFpEF組累計心血管死亡率逐步升高，隨訪24個月時分別為29.0%、23.8%、10.4%(P=0.04)。

表3 lg(NT-proBNP)多元一般線性模型分析

表4 各組患者的累計心血管病死亡率 n(%)

圖2 各組患者Kaplan-Meier生存曲線

2.6 患者心血管死亡的Cox回歸分析 將上述相關因素納入多元Cox回歸分析，結(jié)果顯示：NT-proBNP、血清尿素氮水平是預測心力衰竭患者心血管死亡的獨立危險因素，風險比(hazard ratio, HR)及95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)分別為1.23(1.03～1.46)和1.14(1.04～1.25)；使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑是預后保護因素(HR=0.21，95%CI 0.05～0.83；而sST2、apelin、CPP水平與預后無關。

3 討 論

隨著我國老齡化社會進展和心血管疾病發(fā)病增加，心力衰竭的發(fā)病率和患病率進一步升高。有研究[8]顯示，我國住院心力衰竭患者住院期間死亡率可達4.1%，擴張型心肌病引起的心力衰竭患者1年內(nèi)死亡率達25%、5年內(nèi)死亡率可達50%[9]。住院心力衰竭患者心力衰竭多由冠心病、高血壓和擴張型心肌病引起，紐約心功能分級一般為Ⅱ～Ⅳ級，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，更需引起臨床醫(yī)生的關注[10]。

心力衰竭時心肌應力和室壁張力增加，心室肌分泌的腦鈉肽前體(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)可進一步裂解為有生物學活性的腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和無活性的NT-proBNP。由于NT-proBNP具有更長的半衰期和穩(wěn)定性，較早用于心力衰竭的診斷、鑒別和預后判斷，且適用于HFrEF、HFmrEF和HFpEF的預后判斷[11]。本研究Cox回歸分析結(jié)果再次驗證了NT-proBNP對心力衰竭預后的預測意義。

ST2是白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)受體家族的一員，由淋巴細胞分泌，有2種亞型，分別為血清可溶性亞型(sST2)和細胞膜結(jié)合型ST2L。當sST2水平較低時，其配體IL-33與ST2L結(jié)合，進而保護心臟；當sST2水平升高時，競爭性與IL-33結(jié)合，使IL-33無法與ST2L結(jié)合，抑制IL-33的心臟保護作用，進而導致心肌細胞死亡、心肌組織纖維化、心肌重塑和心力衰竭發(fā)生。與NT-proBNP不同，sST2受年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、心力衰竭病因以及腎功能不全和心房顫動等合并癥的影響較小[12]，且對急性和慢性心力衰竭患者均有很好的預后預測價值[13-14]，甚至有研究認為其對心力衰竭預后的預測價值優(yōu)于其他心臟生物標志物(包括BNP)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，不同射血分數(shù)心力衰竭患者間sST2水平差異有統(tǒng)計學意義，HFrEF組sST2水平高于HFpEF組和HFmrEF組。但Cox回歸模型顯示sST2并不是心力衰竭預后的影響因素，不同于既往研究的原因可能為本研究納入樣本量相對不足，而既往研究混雜因素排除不夠。

精氨酸加壓素又稱抗利尿激素，是由丘腦合成、神經(jīng)垂體分泌的一種參與血漿滲透壓和容量調(diào)節(jié)的激素，在心血管疾病患者中水平常改變。但是循環(huán)中的精氨酸加壓素由于半衰期短和不穩(wěn)定性強，檢測困難。CPP是前體精氨酸加壓素的羧基端部分，在前體肽的加工過程中與精氨酸加壓素平行分泌，比精氨酸加壓素更穩(wěn)定且易檢測，因此被用來間接反映精氨酸加壓素水平，進而反映循環(huán)的滲透壓及容量情況。既往研究[16-17]表明，較高的循環(huán)CPP水平是心力衰竭患者死亡及不良心血管功能的獨立預測因素。但本研究中不同射血分數(shù)心力衰竭患者間CPP水平差異無統(tǒng)計學意義，其水平也較既往報道[17](13.8～43.9 pmol/mL)稍低，其原因可能為留取標本時間和檢測時間相隔較長，導致CPP不同程度降解，同時不排除隨訪時間較短、樣本量不足等的影響。

apelin是G蛋白偶聯(lián)受體-血管緊張素Ⅱ1型受體相關蛋白(APJ)的內(nèi)源性配體，通過與APJ結(jié)合，發(fā)揮誘導血管舒張、增強心肌收縮力和血管生成等作用。研究[18]表明，心力衰竭患者血漿apelin水平在心力衰竭代償期患者中不變或升高，但在心力衰竭失代償期患者中表達下調(diào)。心力衰竭患者同步化治療可改善apelin水平[19]；而靜脈滴注apelin有利于心力衰竭的治療[20-21]。這些研究結(jié)果提示，apelin水平下降可能是心力衰竭不良預后的標志，但apelin水平與心力衰竭死亡率之間相關性尚未明確。本研究發(fā)現(xiàn)，apelin 水平在不同射血分數(shù)心力衰竭患者間差異無統(tǒng)計學意義，Cox回歸分析也未顯示apelin與心力衰竭患者死亡率有相關性，提示apelin對心力衰竭預后的預測價值有限，可能與心力衰竭失代償期患者中apelin水平偏低有關[20-21]，但是不排除缺乏健康和代償期心力衰竭對照組引起的選擇偏倚。

本研究Cox風險回歸分析顯示，尿素氮水平和心力衰竭的預后直接相關，排除年齡、性別、NT-proBNP等的影響后仍然相關，與既往報道[22]相類似，其原因可能為心力衰竭患者腎臟灌注不足，從而增加死亡風險。與其他研究[23]結(jié)果一致，本研究Cox風險回歸分析還發(fā)現(xiàn)，使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以改善心力衰竭患者死亡率，尤其可改善射血分數(shù)降低的心力衰竭患者死亡率，其原因可能為心力衰竭失代償期血管緊張素醛固酮系統(tǒng)過度興奮。

本研究存在一定的局限性：(1)納入的心力衰竭患者數(shù)量偏少，且未進一步針對心力衰竭不同病因進行分析；(2)隨訪時間相對較短，需要更長時間的隨訪；(3)僅隨訪心血管死亡情況，未能隨訪全因死亡及再入院等主要心臟不良事件。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)sST2、CPP、apelin對心力衰竭預后均無明顯的預測價值，但有待進行更嚴格的研究設計、更長時間的隨訪來評估上述指標對心力衰竭預后的預測意義。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。