李文樂 胡朝暉 王永輝 高森 陳史勝 張文婷

隨著對(duì)循證醫(yī)學(xué)和精確醫(yī)學(xué)的重視，數(shù)據(jù)的價(jià)值越來越受到重視。如今大數(shù)據(jù)的獲取與信息的傳遞較以往有迅速的發(fā)展，個(gè)性化的醫(yī)療也成為可能[1]。臨床預(yù)測(cè)模型 (clinical prediction models，CPMs) 作為一種評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益的工具，可以為臨床醫(yī)生和患者以及從事公共衛(wèi)生事業(yè)的行政管理人員帶來更加直觀和理性的信息，其在骨腫瘤的預(yù)防和治療及相關(guān)研究上有著非常大的潛力[2]。利用 CPMs 指導(dǎo)臨床醫(yī)生做出治療決定，對(duì)患者的預(yù)后有利，因?yàn)?CPMs 可以將多變量信息合成為一個(gè)統(tǒng)一的分 析[3-4]。然而，先前的一項(xiàng)研究表明，雖然 CPMs 有很好的預(yù)測(cè)結(jié)果的能力，但是臨床醫(yī)生使用 CPMs 作為決策工具的頻率仍然很低[5]。在骨科腫瘤疾病的臨床工作中，醫(yī)生或者患者在進(jìn)行醫(yī)療決策時(shí)，普遍是根據(jù)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)或者上級(jí)醫(yī)生指示，如果有客觀的、科學(xué)的參考，會(huì)給骨科醫(yī)生在制訂醫(yī)療方案給予幫助和給患者帶來更大的療效上的 收益。

一、CPMs 的簡介

CPMs 是指用數(shù)學(xué)公式估計(jì)某一特定個(gè)體將來患某種疾病或某種結(jié)果的概率[2,6-8]。CPMs 可應(yīng)用于多種的臨床場(chǎng)景：篩查高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的無癥狀疾病，預(yù)測(cè)未來事件，如疾病或死亡，協(xié)助醫(yī)療決策和健康教育。CPMs 本質(zhì)上是預(yù)測(cè)因子的數(shù)學(xué)公式的組合，為了便于臨床應(yīng)用，研究者往往給不同等級(jí)的預(yù)測(cè)因子給出不同的數(shù)值，最終總分對(duì)應(yīng)一定的發(fā)生概率，得分即概率表，使用者可以根據(jù)得分高低劃分高危人群，進(jìn)行臨床干預(yù)。常見的預(yù)測(cè)因素包括社會(huì)人口學(xué)特征 (如年齡、性別、種族)、現(xiàn)病史、既往史、個(gè)人史、用藥史、體檢結(jié)果、影像學(xué)、電生理學(xué)、血樣尿檢、病理學(xué)檢查、疾病階段和特征、組織學(xué)[8]等。CPMs 并非適用于所有臨床問題的研究，回答疾病的診斷或預(yù)后相關(guān)問題是其最合適的，特別是基于預(yù)測(cè)因子的組合如何準(zhǔn)確的估計(jì)患病或事件發(fā)生的概率[9]。CPMs 包括診斷模型和預(yù)后模型[6]。列線圖 (Nomogram) 是一種常見的表示形式。診斷模型主要研究基于當(dāng)前癥狀、體征、病史和輔助檢查的臨床特點(diǎn)的疾病診斷概率。預(yù)后模型關(guān)注的是在當(dāng)前健康狀況 (健康或疾病) 下，一定時(shí)期內(nèi)一定的患病率、復(fù)發(fā)率、病死率、殘疾和并發(fā)癥的發(fā)生概率，這在隊(duì)列研究中經(jīng)?？吹剑言诙喾N腫瘤疾病中構(gòu)建并證明是有效的[10]。在 CPMs 中，最常見的結(jié)果是疾病、疾病復(fù)發(fā)、病死、殘疾和并發(fā)癥。

相對(duì)于其它科室的疾病，腫瘤疾病的診斷相對(duì)明確，擁有較多“金標(biāo)準(zhǔn)”，例如病理學(xué)的相關(guān)證據(jù)，因此預(yù)后模型的使用在骨科占據(jù)主流。在骨腫瘤的臨床治療中，以骨科腫瘤的預(yù)后相關(guān)研究、開發(fā)與驗(yàn)證為主。

二、CPMs 在骨腫瘤的運(yùn)用

1. 骨肉瘤：在骨科相關(guān)腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤中 CPMs 也有相關(guān)研究。骨肉瘤是兒童青少年最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤，發(fā)病率為 4～5 / 百萬人[11-12]。骨肉瘤以惡性程度高、生長迅速、早起診斷困難、預(yù)后不佳為主要特點(diǎn)，病死率和致殘率居高不下，給患者和患者家庭及社會(huì)帶來了巨大負(fù)擔(dān)[13-14]。盡早識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)的潛在骨肉瘤患者，有助于提高患者的預(yù)后。黃綱等[15]構(gòu)建了骨肉瘤預(yù)后個(gè)體化預(yù)測(cè)模型 Nomogram (圖 1)，該模型通過收集 10 年的骨肉瘤患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，分析出了包含了 5 個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，對(duì)比于傳統(tǒng)的 Enneking 分期和 AJCC 分期系統(tǒng)更直觀、準(zhǔn)確，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的骨肉瘤患者預(yù)測(cè)?；诙嘁蛩氐膫€(gè)體化的預(yù)測(cè)圖出現(xiàn)，除了提高預(yù)測(cè)精確度，每位患者可以計(jì)算出各自生存率，為院外防治以及隨訪監(jiān)控提供重要信息。

圖1 黃綱等建立的基于腫瘤分期、大小、治療等因素預(yù)測(cè)骨肉瘤患者總體生存率的 Nomogram。在使用時(shí)，將患者各變量在相應(yīng)的軸上找到對(duì)應(yīng)的點(diǎn)的分?jǐn)?shù)，將各變量的分?jǐn)?shù)求和，求和的結(jié)果在生存率軸上得分，便是相應(yīng)時(shí)間的生存可能性Fig.1 Nomogram established by Huang, etc. to predict overall survival of patients with osteosarcoma based on tumor stage, size, treatment, and other factors. To sum the score of each variable on the corresponding axis to show the survival possibility of the corresponding time

隨著人們對(duì)骨肉瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)越來越清楚，一些 miRNA 可以作為預(yù)后因素考慮[16-19]。有學(xué)者建立了基于 miR-203 和臨床病理特征預(yù)測(cè)的非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者新輔助化療和手術(shù)后生存率的 Nomogram，其對(duì)于非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的預(yù)后有更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)[20]。雖然多學(xué)科聯(lián)合治療的方法顯著提高了骨肉瘤的存活率，但腫瘤轉(zhuǎn)移的存在使骨肉瘤成為一種具有挑戰(zhàn)性的疾病，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)伴有轉(zhuǎn)移的骨肉瘤存活率約為 20%[21]。因此，能盡早篩選出高風(fēng)險(xiǎn)的骨肉瘤轉(zhuǎn)移的患者有重大的臨床價(jià)值。有學(xué)者開發(fā)了術(shù)后預(yù)測(cè) Enneking ⅡB 期四肢骨肉瘤轉(zhuǎn)移概率的 Nomogram，其具有高性能和通用性的術(shù)后 Nomogram 預(yù)測(cè) Enneking ⅡB 期四肢骨肉瘤的轉(zhuǎn)移概率[22]。該 Nomogram 的開發(fā)將有助于骨肉瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化評(píng)估。自從引入聯(lián)合全身化療以來，骨肉瘤患者的長期存活率顯著提高。不幸的是，盡管在過去的幾十年里進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，但患者的存活率并沒有顯著提高。骨肉瘤具有明顯的異質(zhì)性臨床行為。高達(dá) 15% 的患者僅通過手術(shù)就可以治愈[23]。Kim 等[24]開發(fā)了預(yù)測(cè) AJCC Ⅱ 期肢體骨肉瘤新輔助化療和確定性手術(shù)后 5 年轉(zhuǎn)移概率預(yù)后的 Nomogram，該圖可以進(jìn)行個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并可以作為風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)治療的基礎(chǔ)。

有報(bào)告指出，骨肉瘤的患者近 90% 的病例在診斷為時(shí)被歸類為高級(jí)別骨肉瘤[25]。患者的 5 年整體生存率 45%～75%。雖然有眾多治療手段，包括諸如手術(shù)治療和輔助化療，有利于可能表現(xiàn)出較差生存期的患者，但并不是所有的骨肉瘤患者都能從這些治療中獲益[26-27]。目前研究發(fā)現(xiàn)，一些臨床因素，如年齡、腫瘤體積、分期、組織學(xué)亞型和病理骨折都與治療結(jié)果相關(guān)[28-29]。Wu 等[30]從預(yù)處理診斷的計(jì)算機(jī)斷層攝影圖像中提取放射學(xué)特征，利用每例患者的放射組學(xué)特征計(jì)算放射組學(xué)評(píng)分以反映生存概率，結(jié)合放射組學(xué)評(píng)分和臨床因素，建立預(yù)測(cè)骨肉瘤患者 5 年預(yù)期生存率的 Nomogram。該 Nomgram 結(jié)合放射組學(xué)特征和臨床因素，較以往的預(yù)測(cè)模型提高了預(yù)測(cè)精度，成為一個(gè)獨(dú)立組成部分?；诜派鋵W(xué)的骨肉瘤早期生存預(yù)測(cè) Nomogram，可以讓醫(yī)生為患者提供更合適的治療策略，可以安排合理的隨訪時(shí)間間隔，從而避免不必要的醫(yī)療資源和費(fèi)用。

2. 軟骨肉瘤：軟骨肉瘤約占骨肉瘤的 20%，是一種常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，復(fù)發(fā)率較高[31-32]。然而，目前尚缺乏一種有效的方法評(píng)估盆腔 CS 術(shù)后是否會(huì)復(fù)發(fā)，從而影響臨床治療方案的制訂[33]。Yin 等[34]建立并驗(yàn)證基于三維多參數(shù) MRI 成像特征和臨床特征的臨床放射學(xué) Nomogram (圖 2)，估計(jì)盆腔 CS 的早期復(fù)發(fā)可能性?；诙嘈蛄新?lián)合特征的放射組學(xué)模型是骨盆 CS 患者術(shù)前評(píng)估早期復(fù)發(fā)的有力工具，特別是在缺乏手術(shù)相關(guān)臨床資料的情況下。該研究有助于臨床醫(yī)師在術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行更好的分層，在臨床實(shí)踐中進(jìn)行準(zhǔn)確的個(gè)性化治療。對(duì)于這些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可以開發(fā)更積極的治療方案，如一些放療和化療。

圖2 基于 3D 多參數(shù) MRI 特征和臨床特征的預(yù)測(cè)骨盆軟骨肉瘤早期復(fù)發(fā)的 Nomogram?；诮M合特征 + 臨床數(shù)據(jù) (a) 和彌散加權(quán)成像 + 臨床數(shù)據(jù) (d) 的 Nomogram。該 Nomogram 的使用方式與圖 1 相同。該模型同時(shí)將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練組與驗(yàn)證組，使用校準(zhǔn)圖進(jìn)行內(nèi)部和外部檢驗(yàn)更進(jìn)一步增加了 Nomogram 的可靠性。校準(zhǔn)曲線顯示在訓(xùn)練集 (b，e) 和驗(yàn)證集 (c，f) 中。兩者越靠近虛線，預(yù)測(cè)效果越好Fig.2 Nomogram to predict early recurrence of pelvic chondrosarcoma based on 3D multi-parameter MRI and clinical features. Nomogram was based on combined features and clinical data (a) diffuse-weighted imaging and clinical data (d). The Nomogram was used in the same way as that in Figure 1. The model divided the data into training and validation groups; calibration diagrams for internal and external validation were used to further increase the reliability. The calibration curve was shown in the training set (b, e) and the validation set (c, f). The closer they are to the dotted line, the better the prediction

3. 尤文氏肉瘤：尤文氏肉瘤是一種小圓形細(xì)胞高度惡性肉瘤。是兒童和青少年中第二常見的原發(fā)性惡性骨肉瘤。既往研究表明，年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、手術(shù)方式、放療、化療等臨床相關(guān)預(yù)后因素和臨床特征已證明為尤文氏肉瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素[35-37]。然而，影響 ES 生存率的因素很多，沒有單一因素能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)尤文氏肉瘤患者的生存率。因此，建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型，可以綜合所有重要的預(yù)后因素，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)尤文氏肉瘤患者的生存期。Zhou 等[38]通過 Cox 多因素分析，開發(fā)了包括年齡、種族、分期、腫瘤部位、腫瘤大小及化療等相關(guān)預(yù)測(cè)因子的生存預(yù)測(cè)模型 (圖 3、4)。該 Nomogram 的研究人員通過 X-tile 軟件，確定連續(xù)變量年齡和腫瘤大小的最佳臨界值，增加了 Nomogram 的預(yù)測(cè)能力。該 Nomogram 是區(qū)分和預(yù)測(cè)尤文氏肉瘤患者生存期的可靠工具，可以幫助患者更好地選擇醫(yī)學(xué)檢查，幫助腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和外科醫(yī)生優(yōu)化治療方案，促進(jìn)個(gè)體化的醫(yī)療方案進(jìn)步。

圖3 通過 X-tile 軟件，確定連續(xù)變量年齡和腫瘤大小的最佳臨界值，增加了 Nomogram 的預(yù)測(cè)能力。(a，d) 黑點(diǎn)表示已確定年齡和腫瘤大小的最佳臨界值。(b，e) 直方圖和 (c，f) Kaplan-Meier 是基于確定的臨界值構(gòu)建的Fig.3 X-tile software to determine the optimal threshold of continuous variable age and tumor size, which increased the predictive power of Nomogram (Qiang Zhou, etc.). (a, d) The black dots represented the optimal threshold for determined age and tumor size. (b, e) Histograms and (c, f) Kaplan-Meier were constructed based on determined thresholds

4. 骨轉(zhuǎn)移：骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，常見于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、直腸癌、腎癌和甲狀腺 癌[39-41]。骨轉(zhuǎn)移引起的與骨相關(guān)的癥狀和表現(xiàn)，如疼痛、惡性高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等，嚴(yán)重?fù)p害了患者的生活質(zhì)量[42-43]。骨轉(zhuǎn)移明顯影響癌癥患者的生活質(zhì)量，對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者的全程管理在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中具有重要的意義[44-45]。如何預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移瘤的風(fēng)險(xiǎn)，篩選高危人群，提高患者預(yù)后成為關(guān)注焦點(diǎn)。有學(xué)者通過篩選相關(guān)因素，開發(fā)了基于腫瘤部位、組織學(xué)、分級(jí)、T 分期、N 分期、癌胚抗原 (CEA) 等的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型和基于組織學(xué)、腫瘤分級(jí)、T 分期、N 分期、CEA、化療、手術(shù)、肝和肺轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移生存的預(yù)后模型[42]，這兩個(gè)模型將幫助臨床醫(yī)生確定 BM 患者的治療決策和指導(dǎo)合理使用醫(yī)療資源。

三、CPMs 在骨腫瘤臨床應(yīng)用與研究的展望

綜上所述，近年來預(yù)測(cè)模型的研究在幫助骨科醫(yī)生與患者選擇治療方式起到積極的作用，并能有效地減輕醫(yī)療花費(fèi)。筆者在臨床中也遇見許多相關(guān)問題，在與患者溝通時(shí)，因患者的學(xué)歷背景等諸多因素，患者往往無法理解的治療方案選擇原因，Nomogram 的可視化圖在此有重大的臨床價(jià)值。

圖4 預(yù)測(cè)尤文氏肉瘤患者的 3 年和 5 年總生存期 (a) 和癌癥特異性 (b) 生存期Fig.4 To predicts 3-year and 5-year overall survival (a) and cancer-specific survival (b) in patients with Ewing’s sarcoma

臨床模型應(yīng)該準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)具體的事件，并且相對(duì)簡單和易于使用。如果預(yù)測(cè)模型對(duì)未來事件的發(fā)生提供了不準(zhǔn)確的估計(jì)，就會(huì)誤導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者治療選擇困難和醫(yī)療資源的管理不足。另一方面，如果一個(gè)模型具有很高的可預(yù)測(cè)性，但難以應(yīng)用 (例如，計(jì)算復(fù)雜或不熟悉的問題、項(xiàng)目或單位)、耗時(shí)、昂貴或相關(guān)性較低 (例如，上述部分模型基于美國的數(shù)據(jù)庫簡歷)，它將不會(huì)被普遍使用。因此，在可預(yù)測(cè)性和簡單性之間取得平衡是一個(gè)好的 CPMs 的關(guān)鍵。

CPMs 需要不斷更新與驗(yàn)證的，但很少有預(yù)測(cè)性能進(jìn)行外部驗(yàn)證。由于模型開發(fā)是復(fù)雜的，咨詢統(tǒng)計(jì)學(xué)專家可以提高精確預(yù)測(cè)模型研究的有效性和質(zhì)量。在開發(fā)模型之后，在將模型應(yīng)用于實(shí)際的之前，應(yīng)該使用多個(gè)外部數(shù)據(jù)集進(jìn)行有力的驗(yàn)證，并向相關(guān)方進(jìn)行有效的傳播[46]。

目前，上述骨腫瘤 CPMs 的研究有一定的局限性， (1) 數(shù)據(jù)來源均為單中心，并沒有多中心的研究報(bào)告，在臨床應(yīng)用前應(yīng)該進(jìn)行多來源的數(shù)據(jù)外部驗(yàn)證；(2) 其數(shù)據(jù)多數(shù)來源于 SEER (the surveillance，epidemiology，and end results) 數(shù)據(jù)庫[47]。該數(shù)據(jù)庫由美國國家癌癥研究所支持，17 個(gè)基于人群的癌癥登記收集發(fā)病率和存活率數(shù)據(jù)，約占美國人口的 26%，但是該數(shù)據(jù)庫并未收集較多關(guān)于癌癥的詳細(xì)治療方式及復(fù)發(fā)情況，并且人種構(gòu)成與中國差異非常大，在國內(nèi)無法直接使用。開發(fā)多中心外部驗(yàn)證并且及時(shí)更新模型，其需要多個(gè)地區(qū)多個(gè)醫(yī)院配合才能真正發(fā)揮預(yù)測(cè)模型的價(jià)值。