李夢(mèng)婷，王 丹，寧志濤，王璐瑤，杜正銀

(西北師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,甘肅 蘭州 730070)

0 引言

吡咯并[1,2-a]吲哚是天然產(chǎn)物[1,2]，抗癌藥[3]和抗腫瘤藥[4]中常見的結(jié)構(gòu)片段。在圖1中列舉了一些含有吡咯并[1,2-a]吲哚骨架的生物活性分子，例如lisatisine A具有抗病毒的作用，F(xiàn)linderole C作為一種抗瘧藥，Mitomycin C (MC)具有抗癌功效，化合物D具有抗腫瘤功效等。由于含有吡咯并[1,2-a]吲哚結(jié)構(gòu)片段的化合物具有很好的藥用價(jià)值，因此近年來(lái)吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物的合成引起了化學(xué)家們的極大興趣。據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，通過N-炔丙基吲哚的串聯(lián)自由基環(huán)化/異構(gòu)化反應(yīng)能夠合成了一系列吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物，而自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)作為高效的構(gòu)建雜環(huán)化合物的重要策略被廣泛應(yīng)用[5]。在圖2中可以看到，合成的化合物具有四種可能的結(jié)構(gòu)F、G、H和I，這主要取決于合成化合物的反應(yīng)條件。唐果課題組[6]和朱成建課題組[7]以二苯基膦氧化物為自由基試劑，使用N-炔丙基吲哚和二苯基膦氧化物在不同的反應(yīng)條件下，利用過渡金屬催化合成了2-膦?；?9H-吡咯并[1,2-a]吲哚F。前不久，Reddy課題組報(bào)道了N-炔丙基吲哚與以碳為中心的?；杂苫噭┓磻?yīng)，合成了單?；碗p酰基吡咯并[1,2-a]吲哚F[8]。這些轉(zhuǎn)化足以證明N-炔丙基吲哚可作為良好的自由基受體。

圖1 具有生物活性的吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物

圖2 N-炔丙基吲哚的串聯(lián)自由基環(huán)化/異構(gòu)化反應(yīng)

在自然界中普遍存在許多含硫的有機(jī)化合物[9]。在有機(jī)分子中引入含硫基團(tuán)可以大大增強(qiáng)其生物活性[10]。目前已經(jīng)有研究小組引入了含硫基團(tuán)以促進(jìn)N-炔丙基吲哚的串聯(lián)自由基環(huán)化/異構(gòu)化反應(yīng)。張鵬波課題組報(bào)告了N-炔丙基吲哚與磺酰氯在光催化劑fac-Ir(bpy)3的催化下，以CH2Cl2為溶劑，加入2.0當(dāng)量Na2CO3反應(yīng)12 h，可以有效的合成2-磺?；?H-吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物F[11]。此外芳基磺酰肼也可作為含硫基團(tuán)與N-炔丙基吲哚反應(yīng)，以獲得不同的吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物。唐果課題組已經(jīng)報(bào)道使用NaI為催化劑和TBHP氧化條件下可生成2-磺酰化9H-吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物F[12]，而成江課題組使用CuSO4和K2S2O8時(shí)反應(yīng)生成了2-硫代3H-吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物G[13]。同樣梁永民課題組分別使用CuCl2-TBHP和Cu(NO3)2-TBHP反應(yīng)體系制備了2-磺?；?H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9-酮H[14]和2-磺?；?H-吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮I[15]。2019年，王磊課題組開發(fā)了一種使用芳基亞磺酸作為磺?；噭┖铣?-磺酰化9H-吡咯并[1,2-a]吲哚F的方法[16]。但是，該反應(yīng)必須在N2氣氛中進(jìn)行，并且需要2.0當(dāng)量的AgOAc作為氧化劑。DABCO·(SO2)2[17]和K2S2O5[18]作為二氧化硫的方便來(lái)源，與四氟硼酸芳基重氮鹽、N-炔丙基吲哚三組分反應(yīng)原位形成芳基磺?；鶃?lái)制備2-磺酰化9H-吡咯并[1,2-a]吲哚F。近年來(lái)，使用苯亞磺酸鈉作為新型的含硫結(jié)構(gòu)單元構(gòu)建S-C鍵已成為研究的熱點(diǎn)[19-21]。因苯亞磺酸鈉在空氣中穩(wěn)定，價(jià)格便宜且易于獲得，因此引起了化學(xué)家廣泛的重視。于是可以利用磺?；噭┓蓟鶃喕撬徕c在無(wú)過渡金屬I2促進(jìn)的溫和反應(yīng)條件下與N-炔丙基吲哚發(fā)生串聯(lián)自由基環(huán)化反應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)9H-吡咯并[1,2-a]吲哚衍生物的合成。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與表征

實(shí)驗(yàn)中所用的石油醚和乙酸乙酯為工業(yè)品，使用前需進(jìn)行蒸餾純化，其他所有試劑均為市售分析純。核磁共振氫譜(1H NMR): 400 MHz核磁共振儀或600 MHz核磁共振儀。核磁共振碳譜(13C NMR): 150 MHz核磁共振儀。CDCl3為溶劑，TMS作為內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移(δ)以ppm給出，偶合常數(shù)(J)以赫茲(Hz)給出。熔點(diǎn)是在X-4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀上測(cè)定，熔點(diǎn)未校正。ZAB-HS雙聚焦高分辨質(zhì)譜儀測(cè)定高分辨質(zhì)譜。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

向20 mL 反應(yīng)管中依次加入1 (0.15 mmol)，2 (0.45 mmol)，I2(0.15 mmol)和六氟異丙醇(2 mL)。旋緊反應(yīng)管蓋子，將反應(yīng)混合物在油浴中于120 ℃攪拌12 h。反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑后，通過硅膠柱層析分離反應(yīng)體系，石油醚和乙酸乙酯作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。產(chǎn)物大多數(shù)為已知化合物，有一種新的化合物，得到的目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)核磁1H NMR和13C NMR進(jìn)行表征，與文獻(xiàn)表征結(jié)果一致，具有代表性的化合物的表征數(shù)據(jù)如下：2-((4-(Tert-butyl)phenyl)sulfonyl)-1-phenyl-9H-pyrrolo[1,2-a]indole.Pale yellow solid; mp 101-102 °C.1H NMR(600 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.49 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 8H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.24 (s, 9H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz): δ 156.0, 139.6, 139.5, 135.2, 134.0, 132.5, 129.8, 128.0, 127.9, 127.2, 127.2, 127.0, 126.1, 125.4, 125.2, 117.5, 115.3, 110.8, 34.9, 31.0, 29.1. ESI-HRMS: [M+Na]+C27H25O2NNaS, cald, 450.1498; found, 450.1493.

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 實(shí)驗(yàn)條件探究與優(yōu)化

在此使用1-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚和4-甲基苯亞磺酸鈉作為模板反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)中底物的物料比﹑I2的用量﹑堿﹑氧化劑﹑溶劑和溫度進(jìn)行了篩選，結(jié)果如表1所示。最初，我們選用1-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚(1a，1.0 equiv)和4-甲基苯亞磺酸鈉(2a，3.0 equiv)進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)加入1.0當(dāng)量I2作為催化劑，乙醇作為溶劑時(shí)，在80 ℃氬氣氣氛下反應(yīng)進(jìn)行12 h后，得到了所需產(chǎn)物2-甲苯基-9H-吡咯并[1,2-a]吲哚3a，產(chǎn)率為48%(entry 1)。為了提高產(chǎn)物產(chǎn)率，我們?cè)噲D增加2a和I2的量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明使用2.0當(dāng)量的I2會(huì)導(dǎo)致3a收率降低至15%，探究其原因是由于形成了復(fù)雜的反應(yīng)混合物(entry 2)。當(dāng)增加2a為4.0當(dāng)量時(shí)生成3a的產(chǎn)率為46%，產(chǎn)率并沒有明顯的變化(entry 3)。在沒有添加I2作為催化劑的情況下，反應(yīng)沒有發(fā)生，由此可見，I2的存在對(duì)該反應(yīng)至關(guān)重要(entry 4)。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間從12 h延長(zhǎng)至15 h時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率增加至53%(entry 5)。接下來(lái)我們研究了堿和氧化劑對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明，加入Na2CO3和Cs2CO3導(dǎo)致反應(yīng)體系比較復(fù)雜，獲得3a的收率分別為5%和12%(entries 6 and 7)。在反應(yīng)中同時(shí)加入1.0 當(dāng)量的叔丁基過氧化氫(TBHP)和1.0 當(dāng)量的I2時(shí)獲得了23%的收率(entry 8)。隨后我們對(duì)不同溶劑(如乙醇、四氫呋喃、1,4-二惡烷、二甲基亞砜、硝基甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯和六氟異丙醇(HFIP)進(jìn)行了篩選(entries 1,9-15)。發(fā)現(xiàn)六氟異丙醇對(duì)該反應(yīng)最有利，以66%的產(chǎn)率獲得了3a。之后我們就以六氟異丙醇為反應(yīng)溶劑，進(jìn)一步探究了反應(yīng)溫度，發(fā)現(xiàn)在59 ℃的回流條件下獲得了痕量的目標(biāo)產(chǎn)物，而當(dāng)在密封的反應(yīng)管中120 ℃氬氣氣氛下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，獲得了3a的產(chǎn)率為70%(entries 16 and 17)。該反應(yīng)也能夠在空氣氣氛于120 ℃條件下進(jìn)行，得到71%的3a(entry 18)。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們選擇的最優(yōu)條件是在1.0當(dāng)量I2促進(jìn)下，N-炔丙基吲哚與芳基亞磺酸鈉物料比為1:3，六氟異丙醇為溶劑，120 ℃反應(yīng)12 h，得到9H-吡咯并[1,2-a]吲哚產(chǎn)率最高。

表1 優(yōu)化反應(yīng)條件a

2.2 實(shí)驗(yàn)底物適用范圍的拓展

通過上述我們得到的最佳反應(yīng)條件，我們對(duì)底物的適用范圍進(jìn)行研究。結(jié)果如圖3所示。用各種芳基亞磺酸鈉2與1-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚1a化合物進(jìn)行底物的拓展。發(fā)現(xiàn)給電子基芳基亞磺酸鈉和4-叔丁基苯亞磺酸鈉在該反應(yīng)中均能順利進(jìn)行，得到相應(yīng)的產(chǎn)物3a，3b和3c，產(chǎn)率分別為71%，63%和58%。各種含有吸電子基團(tuán)的芳基亞磺酸鈉，例如4-F，4-Br和4-CF3，也可以19%-34%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-磺?；?H-吡咯并[1,2-a]吲哚(3d-f)。2-萘基亞磺酸鈉在該磺?；?環(huán)化反應(yīng)中也是能夠進(jìn)行的，盡管得到目標(biāo)產(chǎn)物3g收率較低為16%。其次，還研究了連接在底物1碳碳三鍵上不同取代基R1對(duì)反應(yīng)的影響。當(dāng)R1是給電子基團(tuán)4-甲基，3-甲基，4-乙基和4-叔丁基時(shí)，底物1與2a的反應(yīng)能夠順利進(jìn)行得到相應(yīng)的產(chǎn)物3h-k，產(chǎn)率約為60%。在此條件下，芳環(huán)上的鹵素原子氟，氯和溴也具有良好的官能團(tuán)耐受性，以38%-62%的產(chǎn)率得到了預(yù)期的產(chǎn)物3l-n。此外，4-CF3和4-CN作為強(qiáng)吸電子基團(tuán)可能因?yàn)殡娮有?yīng)導(dǎo)致反應(yīng)性不太好，分別以30%和29%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3o和3p。最后，我們研究了吲哚骨架中苯環(huán)上不同位置的各種取代基。令我們高興的是，在吲哚環(huán)上包含3-甲基，7-甲基，6-甲基和5-甲氧基的底物表現(xiàn)良好，以51%-73%的收率獲得了目標(biāo)產(chǎn)物3q-3t。鹵素原子(例如6-F和6-Cl)取代的吲哚也能順利進(jìn)行該反應(yīng)，并以中等收率得到所需的產(chǎn)物3u-3v。由此看出，取代基的電子效應(yīng)對(duì)產(chǎn)物的產(chǎn)率具有明顯的影響。

注：a：Reaction conditions: 1 (0.15 mmol), 2 (3.0 equiv), I2 (1.0 equiv), HFIP (2 mL) in air at 120 ℃ for 12 h in a sealed pressure tube。

2.3 反應(yīng)機(jī)理探討

為了驗(yàn)證碘促進(jìn)的N-炔丙基吲哚與芳基亞磺酸鈉的串聯(lián)自由基環(huán)化反應(yīng)的機(jī)理，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下我們進(jìn)行了一些加入自由基捕獲劑的對(duì)照實(shí)驗(yàn)(圖4)。結(jié)果表明，當(dāng)4.0當(dāng)量的2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)被添加時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)任何目標(biāo)產(chǎn)物，說明該反應(yīng)被完全抑制。當(dāng)添加4.0當(dāng)量的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和1,1-二苯基乙烯時(shí)，反應(yīng)被部分抑制，分別僅獲得33%和42%的3a。值得注意的是，當(dāng)添加1,1-二苯基乙烯時(shí)，通過ESI-HRMS分析檢測(cè)到了1,2-二苯基-2-甲苯基乙烯的捕獲產(chǎn)物([M+H]+C21H19O2S，計(jì)算值為335.11003，檢測(cè)值為335.11001)。這些結(jié)果表明該轉(zhuǎn)化可能涉及串聯(lián)自由基過程，并且在反應(yīng)過程中形成了磺?；杂苫?圖4)。

圖4 對(duì)照實(shí)驗(yàn)

由已報(bào)道文獻(xiàn)[7]和上述對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，該反應(yīng)可能為自由基反應(yīng)(圖5)。首先，當(dāng)對(duì)甲基苯亞磺酸鈉被I2氧化時(shí)，就會(huì)形成對(duì)甲基苯磺?；杂苫Ｈ缓髮?duì)甲基苯磺?；杂苫M(jìn)攻1a的碳碳三鍵，形成了自由基中間體I。中間體I經(jīng)過自身分子內(nèi)環(huán)化形成自由基中間體II。然后，自由基中間體II被I2氧化，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移形成陽(yáng)離子中間體III。最后，陽(yáng)離子中間體III去質(zhì)子化生成中間體化合物IV，中間體化合物IV將進(jìn)一步異構(gòu)化為所需產(chǎn)物3a。

圖5 可能的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

總之，我們已經(jīng)開發(fā)了一種由N-炔丙基吲哚和芳基亞磺酸鈉為反應(yīng)底物，通過串聯(lián)自由基磺酰化/環(huán)化/異構(gòu)化反應(yīng)的方法來(lái)合成2-磺?；?H-吡咯并[1,2-a]吲哚。我們?cè)跍睾偷姆磻?yīng)條件下以中等至良好的產(chǎn)率獲得了所需的產(chǎn)物。簡(jiǎn)單的操作，良好的官能團(tuán)耐受性和容易獲得的原料使該方案成為獲得9H-吡咯并[1,2-a]吲哚的有效合成方法。