張譯心，劉毅，賈躍進(jìn)，李菲

1 山西中醫(yī)藥大學(xué) 山西晉中 030619

2 山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 山西太原 030024

失眠障礙指難以入睡、睡眠維持困難、早醒及醒后不清醒感，并伴有明顯的日間功能障礙的一種睡眠障礙[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展，生活習(xí)慣轉(zhuǎn)變，人們之間的競(jìng)爭(zhēng)更加激烈，社會(huì)關(guān)系愈加復(fù)雜，因此壓力也隨之增大，從而失眠障礙的發(fā)病率與日俱增。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)農(nóng)村人口中有20%存在失眠障礙，城鎮(zhèn)人口可能更多[2]。自新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情爆發(fā)以來(lái)，人們易處于焦慮、恐慌等負(fù)面情緒之中，加之居家隔離狀態(tài)下作息規(guī)律的變化，故更多的人出現(xiàn)了失眠的相關(guān)癥狀[3]。當(dāng)下，西醫(yī)應(yīng)對(duì)失眠障礙的藥物手段主要是苯二氮卓類(lèi)及非苯二氮卓類(lèi)藥物，但其應(yīng)用可致過(guò)度鎮(zhèn)靜、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、認(rèn)知障礙 和記憶損害，甚至發(fā)生反跳性失眠及藥物依賴(lài)等副作用[4]。而祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療疾病擅長(zhǎng)從整體考慮，針對(duì)失眠辨證論治，多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律且臨床安全穩(wěn)定，因此治療上有一定的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝主疏泄，條暢一身之氣，若情志不遂，郁遏肝氣，就會(huì)釀生百病，如《丹溪心法》[5]認(rèn)為：“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁?！币虼擞捎谇橹締?wèn)題導(dǎo)致的失眠障礙，中醫(yī)多責(zé)之于肝，而失眠障礙的一些證候?qū)W研究亦可說(shuō)明失眠與肝密切相關(guān)[6]，故“從肝論治”失眠障礙更符合當(dāng)下的情況，下文通過(guò)基于古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.2的數(shù)據(jù)挖掘功能，總結(jié)從肝論治失眠障礙近十年相關(guān)文獻(xiàn)中的用藥規(guī)律，以期為探索更符合當(dāng)下情況的失眠障礙臨床治療提供一定參考。

資料與方法

1 資料來(lái)源及檢索

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、WanFang三大數(shù)據(jù)庫(kù)，主題為從肝論治，關(guān)鍵詞為失眠或睡眠障礙或不寐，具體表達(dá)式以WanFang為例，主題：“從肝論治”* （關(guān)鍵詞：“失眠” + 關(guān)鍵詞：“不寐” + 關(guān)鍵詞：“睡眠障礙”），起止時(shí)間限定為2010年1月1日—2020年4月15日，初步搜集得到近10年的從肝論治失眠障礙的文獻(xiàn)，其中CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)130篇、VIP數(shù)據(jù)庫(kù)90篇、WanFang數(shù)據(jù)庫(kù)120篇。

2 納入標(biāo)準(zhǔn)

診斷明確的從肝論治不寐的醫(yī)者驗(yàn)案、臨床試驗(yàn)、臨床觀(guān)察、回顧性研究中治療方法有效安全，且包括包含各類(lèi)型外服、內(nèi)用的中藥制劑的單純中藥治療、中西醫(yī)聯(lián)合治療以及中醫(yī)藥物加輔助手段治療者。

3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)庫(kù)之間重復(fù)者；②單純理論研究；③綜述；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑤診斷或療效不明確及處方不完整者；⑥干預(yù)措施不包括中藥者（包括單純使用中成藥、西藥、針灸、敷貼等中醫(yī)其他療法以及行為認(rèn)知療法等）；⑦處方相同或同一課題不同文章，取其一。

4 文獻(xiàn)篩選

首先通過(guò)文獻(xiàn)題目及摘要初篩，對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)行排除；若標(biāo)題及摘要無(wú)法判斷者，在線(xiàn)閱讀全文并二次篩選。為更加準(zhǔn)確，這一步由雙人各自完成，最后進(jìn)行核驗(yàn)，有出入則具體查看。

5 名稱(chēng)規(guī)范與數(shù)據(jù)錄入

通過(guò)最終篩選，一共獲得文獻(xiàn)126篇，得到處方236首，涉及中藥245味，將數(shù)據(jù)按照模板導(dǎo)入系統(tǒng)，并利用“古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.2”的醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化功能并參照2015年版《中國(guó)藥典》第1版[7]以及第7版《中藥學(xué)》[8]教材對(duì)所篩選出的方劑中所使用的藥物進(jìn)行名稱(chēng)規(guī)范。如：“制香附”統(tǒng)一為“香附”，“夜交藤”統(tǒng)一為“首烏藤”，得到標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)，利用其統(tǒng)計(jì)模塊統(tǒng)計(jì)藥物四氣五味及歸經(jīng)，藥物使用頻次，并進(jìn)行組方規(guī)律，聚類(lèi)分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等數(shù)據(jù)挖掘。

結(jié) 果

1 藥物頻次分析

將236首處方中共涉及245味藥物，總計(jì)應(yīng)用頻數(shù)3471次，單味藥使用大于50次的有21味藥物，其頻數(shù)和為：1728次，占總頻次近半數(shù)，其中出現(xiàn)頻次最多的前五位分別為柴胡、白芍、酸棗仁、甘草、川芎，見(jiàn)表1。

表1 藥物使用頻次（頻次>50次）

2 藥物性味歸經(jīng)分析

對(duì)236首處方中所應(yīng)用的245種藥物進(jìn)行性味歸經(jīng)頻次分析，結(jié)果以雷達(dá)圖的形式表示，可知：中藥藥性主要為：平（1023次）、微寒（736次）、溫（649次）、寒（608次），見(jiàn)圖1；藥味主要為：甘（1694次）、苦（1341次）、辛（1161次），見(jiàn)圖2；而這些藥物的歸經(jīng)則主要?dú)w：肝經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)，分別頻次為：1983次，1483次，1135次，1086次，見(jiàn)圖3。

圖1 藥物藥性使用頻次

圖2 藥物藥味使用頻次

圖3 藥物歸經(jīng)使用頻次

3 藥物功效分布分析

藥物功效頻次前10位依次為：疏肝解郁、平抑肝陽(yáng)、升舉陽(yáng)氣、解表退熱、清熱涼血、清熱解毒、清熱燥濕、寧心安神、柔肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，見(jiàn)圖4。

圖4 藥物功效分布

4 藥物關(guān)聯(lián)分析

將236首處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析，其中置信度設(shè)置為不小于0.85，支持度設(shè)置為不小于0.15，得到前20位的常用藥物組合，并以支持度降序排列，見(jiàn)表2。

表2 藥物關(guān)聯(lián)分析

5 藥物聚類(lèi)分析

對(duì)236首處方中，頻次大于50的21種中藥，以距離類(lèi)型為：歐氏距離；聚類(lèi)方法為：最長(zhǎng)距離法，進(jìn)行聚類(lèi)分析?？梢詫⑦@些藥物分為三個(gè)聚類(lèi)組合，分別是：C1.當(dāng)歸、地黃、酸棗仁、茯苓、柴胡、白芍、首烏藤、甘草、川芎；C2.龍骨、遠(yuǎn)志、白術(shù)、炙甘草；C3.石菖蒲、郁金、丹參、鉤藤、赤芍、合歡皮，炒梔子、黃芩，見(jiàn)圖5。

圖5 藥物聚類(lèi)分析

6 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

運(yùn)用大數(shù)據(jù)分析模塊復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中的中藥-中藥關(guān)系分析，選擇將邊權(quán)重設(shè)置為100，可得核心藥物組合，由：柴胡、白芍、甘草、當(dāng)歸、酸棗仁、郁金、茯苓、合歡皮、首烏藤、炒梔子、黃芩、遠(yuǎn)志、川芎13種藥物組成，見(jiàn)圖6。

圖6 藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

討 論

中醫(yī)對(duì)失眠的認(rèn)識(shí)悠久而深刻，《靈樞·口問(wèn)》載：“人之衛(wèi)氣，日行于陽(yáng)，夜行于陰，行于陰則陽(yáng)氣在內(nèi)，陰氣在外 日暮在外之陽(yáng)氣將盡，而陰氣漸盛，則目瞑而臥。”[9]從生理角度闡述了睡眠的產(chǎn)生機(jī)制，并奠定后來(lái)“營(yíng)衛(wèi)失和，陰陽(yáng)不交”[10]的失眠總病機(jī)。因此失眠障礙的發(fā)生主要是由于營(yíng)衛(wèi)之氣運(yùn)行失常，睡眠節(jié)律發(fā)生改變所致，而肝臟與營(yíng)衛(wèi)之氣正常運(yùn)行頗為相關(guān)。藏象學(xué)說(shuō)認(rèn)為肝的主要生理功能是主疏泄、藏血和藏魂，而一旦其功能失常則會(huì)出現(xiàn)各種疾病，因此中醫(yī)歷來(lái)有：“肝為萬(wàn)病之賊”之說(shuō)。營(yíng)衛(wèi)的正常運(yùn)行有賴(lài)于肝的疏泄功能推動(dòng)，也受制于肝對(duì)血的調(diào)控[11]，另有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示肝臟代謝與晝夜節(jié)律調(diào)控存在很大關(guān)聯(lián)[12]，故肝的三大生理功能異常都可影響睡眠：首先肝疏泄失常分為疏泄太過(guò)和不及：疏泄太過(guò)，機(jī)體處于亢奮狀態(tài)，容易肝郁化火、肝陽(yáng)上亢等，如《素問(wèn)·刺熱》中說(shuō)： “肝熱病者 脅滿(mǎn)痛，手足躁，不得安臥”[13]；疏泄不及，則會(huì)造成氣血運(yùn)行不暢，產(chǎn)生各種病理產(chǎn)物如：痰、濕、瘀等，且肝郁癥狀較著，如《辨證錄·不寐門(mén)》[14]云：“氣郁既久，則肝氣不舒，肝氣不舒，則肝血必耗，而則不寐?！逼浯危端貑?wèn)·五臟生成篇》指出 ：“故人臥血?dú)w于肝”[13]，說(shuō)明人的正常寤寐受肝藏血的影響；另外，肝藏魂的功能亦能左右睡眠，肝的功能失常，魂不返肝就可能造成失眠障礙，如《普及本事方》提到：“平人肝不受邪，故臥則魂歸于肝，神靜而得寐，今肝有邪，魂不得歸，是以臥則魂揚(yáng)若理體也”[15]。綜上所述，從肝論治失眠障礙是一種通過(guò)調(diào)節(jié)肝的生理功能從而對(duì)營(yíng)衛(wèi)（睡眠節(jié)律）進(jìn)行調(diào)節(jié)以恢復(fù)正常睡眠的一種方法。因此通過(guò)對(duì)從肝論治失眠障礙的用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘可以一定程度指導(dǎo)臨床。

本研究可以得出，使用頻率最高的藥物為：柴胡、白芍、酸棗仁、甘草、川芎五味中藥，其中以柴胡為最，其主要功效為：發(fā)表退熱，疏肝解郁，現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為其含有類(lèi)黃酮，木質(zhì)素，三萜皂甙等成分，發(fā)揮抗抑郁、抗肝損傷、鎮(zhèn)痛消炎等作用[16]；其次為白芍，主要功效是柔肝止痛，養(yǎng)血斂汗，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為其主要有單萜、三萜類(lèi)、黃酮等有效成分，有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗抑郁、保肝、抗炎等作用[17]；酸棗仁主要功效是補(bǔ)肝養(yǎng)心，安神斂汗，對(duì)其研究發(fā)現(xiàn)其內(nèi)的生物堿，皂苷等組分可以充當(dāng)GABA激動(dòng)劑的作用從而表現(xiàn)抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用[18]；甘草有補(bǔ)脾益氣，調(diào)和諸藥的功效，有研究報(bào)道其有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、保肝及神經(jīng)保護(hù)等作用[19]；川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛，相關(guān)研究顯示該藥物所含的川芎生物堿具有腦保護(hù)的作用。從以上可以得出，高頻次藥物都具有鎮(zhèn)靜、抗抑郁、抗焦慮或神經(jīng)保護(hù)等作用，其中大多數(shù)具有對(duì)肝臟的保護(hù)作用。

從所得性味分布來(lái)看，頻次最多為性平，其次為微寒，而緊隨其后的寒、溫則應(yīng)用頻次相當(dāng)，由此可見(jiàn)，從肝論治失眠障礙治療藥物的選擇趨向于平而微寒，因肝郁為病，表現(xiàn)為寒熱者皆有，“氣有余便是火，氣不足便是寒”，所以應(yīng)用最多頻次的藥物性味未見(jiàn)明顯趨向性，但肝屬木，加之現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，嗜食辛辣炙煿者眾，故有一定肝郁化熱的趨勢(shì)，因此應(yīng)用較多的微寒藥。而味甘，味苦和味辛應(yīng)用頻次居多，因?yàn)橹嗅t(yī)素來(lái)講究治未病，“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”[20]，肝脾不和是導(dǎo)致失眠的一類(lèi)證型，肝血不足也致失眠，因此以應(yīng)用甘性藥物來(lái)補(bǔ)益脾氣，補(bǔ)益氣血并調(diào)和諸藥；而苦味與上述趨向性吻合；辛味能散能行，正對(duì)肝郁之證。中醫(yī)治病要求辨病位，因此藥物的歸經(jīng)是一項(xiàng)重要指標(biāo)，從歸經(jīng)來(lái)看，排在前兩位者為肝經(jīng)、心經(jīng)，因?yàn)槠湟徽吲c從肝論治失眠障礙的主題相符，而另一者與失眠直接相關(guān)，所謂“心為君主之官，神明出焉”。藥物的功效分析與性味歸經(jīng)結(jié)果基本符合，故不贅述。

藥物關(guān)聯(lián)分析中白芍→柴胡組合的支持度最高，二者的組合也是臨床常用藥對(duì)，此藥對(duì)具有疏肝解郁、養(yǎng)血柔肝之功效，常用合以治療肝郁與血虛并見(jiàn)之證，此證型為臨床常見(jiàn)證，見(jiàn)于年齡較大，病程較長(zhǎng)，兼見(jiàn)氣血不足之癥者，涉及此藥對(duì)的常用方劑有：逍遙散及其類(lèi)方、柴胡疏肝散、四逆散、大柴胡湯、升陽(yáng)散火湯等。其現(xiàn)代藥理作用主要有：抗抑郁、抗驚厥、抗炎、保肝[21-22]等作用，因此常用來(lái)異病同治治療各種疾病。

藥物聚類(lèi)分析將最常用到的21種中藥分為4類(lèi)，C1類(lèi)為當(dāng)歸、地黃、酸棗仁、茯苓、柴胡、白芍、首烏藤、甘草、川芎，全方以性平味甘之藥為主，絕大多數(shù)歸心、肝經(jīng)，主要為疏肝、養(yǎng)血、養(yǎng)心、安神之品，其組成包含酸棗仁湯和逍遙散的大部分藥物，加之清熱養(yǎng)陰的地黃以及養(yǎng)心安神的首烏藤，全方共湊疏肝解郁、養(yǎng)血安神之效，可以用來(lái)對(duì)肝血不足所致的失眠，文獻(xiàn)研究表明應(yīng)用逍遙散可明顯改善睡眠質(zhì)量、[23]酸棗仁湯可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)從而調(diào)控睡眠-覺(jué)醒周期[24]；C2類(lèi)為龍骨、遠(yuǎn)志、白術(shù)、炙甘草，該組方藥物主要性平、溫，以甘味為主，主要?dú)w于心經(jīng)，為補(bǔ)脾、平肝、益氣、安神的作用，可用于配合治療肝郁導(dǎo)致脾虛，“胃不和而臥不安”的失眠障礙；C3類(lèi)為石菖蒲、郁金、丹參、鉤藤、赤芍、合歡皮、黃芩、梔子，諸藥偏于苦寒，歸心、肝經(jīng)，相合發(fā)揮解郁、除煩、活血、安神等功效，適用于肝亢化火的失眠障礙，一項(xiàng)臨床研究顯示，以石菖蒲、郁金、梔子等為主要藥物的湯劑對(duì)治療失眠障礙有效。[25]此三類(lèi)基本囊括肝病致失眠障礙的主要類(lèi)型：以肝藏血功能失常為主的肝血虛證、以肝疏泄太過(guò)為主的肝亢化火證以及肝疏泄不及為主的肝郁脾虛證等。通過(guò)藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析可以得出一個(gè)以柴胡、白芍、甘草、當(dāng)歸、酸棗仁、郁金、茯苓、合歡皮、首烏藤、炒梔子、黃芩、遠(yuǎn)志、川芎13種藥物組成的核心方劑，該方劑與酸棗仁湯和逍遙散相似，與C1處方基本一致者，不再贅述，但又增郁金、合歡皮、炒梔子、黃芩、遠(yuǎn)志五種中藥，可治療肝郁血虛有熱的證候。

綜上可見(jiàn)，失眠障礙作為臨床常見(jiàn)病，以中醫(yī)從肝論治法治療是一個(gè)符合當(dāng)下發(fā)病規(guī)律的方向，在具體藥物的運(yùn)用上柴胡、白芍對(duì)藥組成的治療肝郁血虛脾弱證的逍遙散以及酸棗仁、川芎等組成的治療肝血不足證的酸棗仁湯是其中重要的部分，可作為參考。