周晨霞，陶赟，張碧波，許瑤蓮，錢健

1常熟市第二人民醫(yī)院藥學部，江蘇常熟215500；2常熟市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科

醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是指患者住院期間未接受有創(chuàng)機械通氣、未處于病原感染的潛伏期，住院48 h后新發(fā)生的肺炎［1］。據(jù)報道，我國HAP的發(fā)病率為1.4%，全因死亡率為22.3%［2］。鮑曼不動桿菌是HAP的常見病原菌之一，占16.2%～35.8%［1］。鮑曼不動桿菌屬于氧化酶陰性的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，營養(yǎng)需求極低，菌體生命力頑強。近年隨著碳青霉烯類和三四代頭孢類抗生素廣泛使用，導致鮑曼不動桿菌的耐藥率不斷升高，以耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）最為常見，其在血、尿、痰等標本中的分離率為60%～70%［1］。阿米卡星屬于半合成氨基糖苷類抗生素，主要適用于革蘭陰性桿菌和耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染。有研究報道，頭孢哌酮納舒巴坦納聯(lián)合阿米卡星對CRAB感染治療效果較好［3］。但阿米卡星靜脈給藥易引起腎毒性，而霧化吸入具有起效快、局部藥物濃度高、不良反應少等優(yōu)點。本研究觀察了阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療CRAB所致HAP的臨床效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年8月—2020年8月在常熟市第二人民醫(yī)院住院且由CRAB所致的HAP患者76例。所有患者符合《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》［1］中的診斷標準。納入標準：①符合HAP診斷標準；②細菌培養(yǎng)鮑曼不動桿菌陽性，藥敏試驗對碳青霉烯類耐藥、對阿米卡星敏感；③年齡>18歲。排除標準：①伴其他病原感染的HAP者；②合并心、肝、腎等重要臟器嚴重功能障礙者；③合并精神障礙、肺部惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者；④近期接受激素或免疫抑制劑治療者；⑤對阿米卡星和（或）頭孢哌酮納舒巴坦納過敏者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。中止標準：治療期間出現(xiàn)嚴重不良反應或治療72 h病情無改善甚至加重［4-5］。根據(jù)治療方案不同，將患者分為觀察組39例、對照組37例。其中，觀察組男27例、女12例，年齡53～84（68.5±15.7）歲；對照組男30例、女7例，年齡55～90（72.6±17.4）歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究經(jīng)常熟市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理批號：2018029），患者或其家屬知曉研究內(nèi)容并簽屬知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均予常規(guī)對癥支持治療。在此基礎上，對照組給予注射用頭孢哌酮納舒巴坦納3 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每8 h一次，連續(xù)治療14 d。觀察組在對照組基礎上，給予阿米卡星注射液400 mg+0.45%氯化鈉注射液6 mL霧化吸入，每次45～60 min，每12 h一次，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 治療14 d，按文獻［4-5］標準評估臨床療效。治愈：發(fā)熱、咳痰、肺部濕啰音等癥狀消失，胸部X線檢查肺部陰影消失，實驗室檢查指標恢復正常，細菌學檢查結(jié)果陰性；顯效：上述四項檢查中，任意三項檢查結(jié)果恢復正常；有效：上述四項檢查中，任意兩項檢查結(jié)果恢復正常；無效：上述四項檢查中，至多一項檢查結(jié)果恢復正常。以治愈+顯效計算總有效率。

1.3.2 微生物學療效 治療14 d，取體液標本進行細菌培養(yǎng)，以細菌清除情況評估微生物學療效［6］。清除：細菌培養(yǎng)無致病菌生長；假定清除：臨床癥狀或體征消失，無法獲取用于細菌培養(yǎng)的標本；替換：原致病菌已被清除，細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新的致病菌，但無相應的臨床癥狀；未清除：細菌培養(yǎng)原致病菌仍然存在。以清除和假定清除計算細菌清除率。

1.3.3 疾病嚴重程度 治療前與治療14 d，采用急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）、臨床肺部感染評分（CPIS）評估疾病嚴重程度［7］。

1.3.4 WBC計數(shù)和血清C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、肌酐（Cr）水平 治療前與治療14 d，留取外周靜脈血，計數(shù)WBC并檢測血清CRP、PCT、Cr［6，8］。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，結(jié)果比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療14 d，觀察組治愈30例、顯效6例、有效1例、無效2例，總有效率為92.31%（36/39）；對照組治愈18例、顯效9例、有效6例、無效4例，總有效率為72.97%（27/37）。觀察組總有效率高于對照組（χ2=5.006，P<0.05）。

2.2 兩組微生物學療效比較 治療14 d，觀察組清除20例、假定清除10例、替換4例、未清除5例，細菌清除率為76.92%（30/39）；對照組清除12例、假定清除8例、替換9例、未清除8例，細菌清除率為54.05%（20/37）。觀察組細菌清除率高于對照組（χ2=4.412，P<0.05）。

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ、CPIS比較 見表1。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、CPIS比較（分，±s）

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、CPIS比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 39 37 APACHEⅡ20±6 17±5 22±7 20±7 CPIS 6.87±1.35 5.03±1.13*#6.65±1.00 5.88±1.05*

2.4 兩組治療前后WBC計數(shù)和血清PCT、CRP、Cr水平比較 見表2。

表2 兩組治療前后WBC計數(shù)和血清PCT、CRP、Cr水平比較（±s）

表2 兩組治療前后WBC計數(shù)和血清PCT、CRP、Cr水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 39 37 WBC計數(shù)（×109/L）14.0±8.6 9.1±2.8*15.7±6.5 11.2±6.1*PCT（ng/mL）18.6±31.8 0.5± 0.7*#17.0±31.1 2.3± 4.4*CRP（mg/L）38.7±21.4 8.5± 5.0*#33.8±12.9 14.5± 6.1*Cr（μmol/L）74±35 76±31 70±25 70±28

3 討論

HAP是重癥患者最常見的院內(nèi)感性染疾病，可導致住院費用增加、住院時間延長，也是危重患者死亡的主要原因之一?！吨袊扇酸t(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》指出，在明確HAP臨床診斷后，應盡早給予抗菌藥物治療［1］；對于疑似HAP患者，應立即進行細菌培養(yǎng)確定病原菌，并盡早選用敏感抗菌藥物治療。為了提高治療效果，應以早期、足量、聯(lián)合為原則使用抗菌藥物。如果抗菌藥物治療有效，臨床癥狀一般在治療6～7 d會有所緩解。

有研究報道，HAP患者痰培養(yǎng)分離出來的病原菌以革蘭陰性菌和真菌居多，而以鮑曼不動桿菌的分離率最高［9］。中國院內(nèi)感染的抗菌藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng)有關HAP的耐藥性數(shù)據(jù)顯示，多重耐藥鮑曼不動桿菌的分離率逐年上升，血、尿、痰等標本中CRAB的分離率高達70%［10］。隨著耐藥菌所致的HAP逐漸增多，臨床治療愈發(fā)困難。

頭孢哌酮納舒巴坦納是一種復合制劑，由第三代頭孢菌素頭孢哌酮鈉與廣譜酶制劑舒巴坦鈉聯(lián)合制成，具備廣譜抗菌活性，是臨床常用的抗菌藥物。目前，國內(nèi)對多重耐藥鮑曼不動桿菌的治療多選擇以頭孢哌酮納舒巴坦納為基礎的單一用藥或聯(lián)合用藥。阿米卡星屬于半合成氨基糖苷類抗生素，主要適用于革蘭陰性桿菌和耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染，但其治療窗窄，易導致腎毒性，臨床使用受到限制［11］。有研究報道，頭孢哌酮納舒巴坦納聯(lián)合阿米卡星對CRAB感染治療效果較好［3］。本院從HAP患者分離出來的CRAB菌株對阿米卡星敏感，這為阿米卡星治療CRAB所致的HAP提供了病原學基礎?！犊咕幬锼幋鷦恿W/藥效學理論臨床應用專家共識》指出，當肺部感染是由泛耐藥或全耐藥的鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌等所致時，可在全身抗菌治療的基礎上聯(lián)合吸入治療，以增加肺組織局部藥物濃度，提高治療效果［12］。目前，臨床上可用于霧化吸入的抗菌藥物主要有阿米卡星、氨曲南、多粘菌素、兩性霉素等。阿米卡星組織穿透力弱，靜脈注射難以在肺泡內(nèi)達到有效的藥物濃度，霧化吸入可將藥物直接輸送至肺部，能夠有效提高肺組織藥物濃度。有研究認為，阿米卡星霧化吸入時，痰液阿米卡星濃度遠高于其血清濃度，并且阿米卡星在肺泡上皮襯液中的藥物濃度是相關病原菌MIC90的10倍以上［13］；阿米卡星霧化吸入比靜脈注射能更好地滲透至肺實質(zhì)，包括感染部位［14-15］。這為阿米卡星霧化吸入治療HAP提供了藥代動力學依據(jù)。有研究表明，霧化吸入到肺泡的阿米卡星進入肺循環(huán)較少［13］，故血液中阿米卡星的藥物濃度很低，腎毒性較小，這為阿米卡星霧化吸入治療HAP提供了安全性依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療14 d，觀察組總有效率和細菌清除率均高于對照組，提示阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮納舒巴坦納治療CRAB所致的HAP臨床效果較好。APACHEⅡ是目前ICU應用最廣泛的危重病病情評價系統(tǒng)。CPIS綜合了臨床癥狀、實驗室檢查和影像學檢查等來評估感染嚴重程度，較APACHEⅡ能更客觀地評估患者肺感染情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后CPIS均較治療前明顯降低，以觀察組治療后降低更明顯，但兩組治療前后APACHEⅡ比較差異無統(tǒng)計學意義，證實阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮納舒巴坦納能夠改善CRAB所致的HAP患者肺感染狀態(tài)。WBC計數(shù)是評估炎癥反應的常規(guī)指標。PCT、CRP均是評估炎癥反應的非特異性指標，在感染性疾病的診斷中具有不可替代的作用［8］。Cr是評估腎功能的基礎指標。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后WBC計數(shù)和血清PCT、CRP水平均較治療前明顯降低，并且觀察組治療后血清PCT、CRP水平明顯低于對照組，兩組治療后WBC計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義；兩組治療前后血清Cr水平比較差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)果提示，阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮納舒巴坦納抑制機體炎癥反應的效果優(yōu)于單純頭孢哌酮納舒巴坦納，并且不會引起腎毒性。

綜上所述，阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮納舒巴坦納治療CRAB所致的HAP臨床效果較好，安全性較高，值得臨床推廣。