張耀耀 劉云霞 程 淼 王慧蘭

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，2018 年全球胃癌新發(fā)病例數(shù)103.3 萬(wàn)，死亡病例78.2 萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第5 位和第3 位[1]。我國(guó)是胃癌的高發(fā)地區(qū)，據(jù)最新資料統(tǒng)計(jì)，胃癌的發(fā)病率和死亡率分別位于全國(guó)惡性腫瘤的第2 位和第3 位[2]。由于胃癌起病隱匿，早期癥狀不典型，大多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期，70%以上的胃癌患者在確診時(shí)錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，約有75%的手術(shù)切除患者治療后復(fù)發(fā)，全身化療仍是治療晚期胃癌的主要方法。晚期胃癌患者接受化療后雖然臨床癥狀得到一定改善、生存期得以一定延長(zhǎng)，但由于化療藥物細(xì)胞毒性大，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，正常組織也遭到破壞，帶來(lái)了諸多毒副作用。許多患者因無(wú)法耐受嚴(yán)重的不良反應(yīng)而迫使治療中斷，影響治療效果。復(fù)方苦參注射液又名巖舒注射液，是我國(guó)自主研制的純中藥制劑，主要由苦參、白土茯苓所組成，收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)，臨床上廣泛用于抗腫瘤的輔助治療。近年來(lái)，諸多研究表明復(fù)方苦參注射液可在一定程度上抑制胃癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，提高患者的生活質(zhì)量并減少胃癌患者化療的不良反應(yīng)，提高患者耐受程度，維系療程[3]。本研究旨在通過(guò)收集有關(guān)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，基于循證醫(yī)學(xué)的思想，對(duì)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的近期療效和安全性客觀評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)言不限。（2）研究對(duì)象：①所有的患者均經(jīng)病理、細(xì)胞學(xué)等檢查確診為晚期胃癌；②生存期≥3 個(gè)月或卡氏評(píng)分≥60 分；③治療前排除化療禁忌證；④年齡、性別、種族、國(guó)籍等均不限。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施為復(fù)方苦參注射液靜滴聯(lián)合化療，對(duì)照組干預(yù)措施為單純化療，化療方案同試驗(yàn)組。（4）結(jié)局指標(biāo)：①近期療效，有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，按照WHO 抗腫瘤藥物客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中CR 指完 全 緩 解（complete relief，CR）、PR 指 部 分 緩 解（partial relief，PR）。②生存質(zhì)量采用卡氏評(píng)分（KPS）評(píng)分評(píng)定，改善指治療后KPS 評(píng)分較治療前增加≥10 分，穩(wěn)定指增減范圍＜10 分，減退指治療后KPS 評(píng)分較治療前減少≥10 分。③化療所致不良反應(yīng)：參考WHO 毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度，其中Ⅰ度及以上毒性反應(yīng)作為判斷不良反應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)，包括血細(xì)胞毒性（白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降）、胃腸道不良反應(yīng)（以惡心嘔吐為例）、肝功能損傷、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述及經(jīng)驗(yàn)類文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象基線資料不一致，無(wú)可比性；（3）干預(yù)措施不符，如復(fù)方苦參注射液非靜脈注射使用，或聯(lián)合放療、手術(shù)或中醫(yī)針灸、湯劑治療；（4）信息提供不全或數(shù)據(jù)未做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的文獻(xiàn)；（5）無(wú)相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取1 篇。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），并配合手工檢索及追溯臨床報(bào)告試驗(yàn)論文或相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞包括compound kushen injection、compound matrine injection、fufangkushen、stomach cancer、stomach neoplasms、stomach carcinoma、gastric cancer、gastric neoplasms、gastric carcinoma 等。中文檢索詞包括復(fù)方苦參注射液、復(fù)方苦參、巖舒注射液、巖舒、胃癌、胃腫瘤等。檢索均采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體檢索結(jié)果及相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。英文檢索式，以Pubmed 為例：（Stomach Neoplasms（MeSH））OR（“Neoplasm,Stomach”O(jiān)R“Stomach Neoplasm”O(jiān)R“Neoplasms,Stomach”O(jiān)R“Gastric Neoplasms”O(jiān)R“Gastric Neoplasm”O(jiān)R“Neoplasm,Gastric”O(jiān)R“Neoplasms,Gastric”O(jiān)R“Cancer of Stomach”O(jiān)R“Stomach Cancers”O(jiān)R“Gastric Cancer”O(jiān)R“Cancer,Gastric”O(jiān)R“Cancers,Gastric”O(jiān)R“Gastric Cancers”O(jiān)R“Stomach Cancer”O(jiān)R“Cancer,Stomach”O(jiān)R“Cancers,Stomach”O(jiān)R“Cancer of the Stomach”O(jiān)R“Gastric Cancer,Familial Diffuse”）AND（“compound kushen injection”O(jiān)R“compound matrine injection”O(jiān)R“fufangkushen”）AND（Chemotherapy（MeSH））。中文檢索式：（“復(fù)方苦參注射液”O(jiān)R“復(fù)方苦參”O(jiān)R“巖舒注射液”O(jiān)R“巖舒”）AND（“胃癌”O(jiān)R“胃腫瘤”）AND（化療）。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020 年11 月，語(yǔ)種不限。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 雙人雙機(jī)獨(dú)立利用文獻(xiàn)管理軟件首先對(duì)所檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行剔重，兩名研究者再分別閱讀剔重后文獻(xiàn)的題目和摘要，排出不相關(guān)文獻(xiàn)，完成初篩，之后再通過(guò)閱讀全文，確定文獻(xiàn)是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)并完成數(shù)據(jù)的提取。最終，兩名研究者對(duì)各自的結(jié)果行交叉核對(duì)，如遇分歧則通過(guò)討論或由第三方協(xié)助裁定。提取的內(nèi)容包括：（1）一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表年份；（2）研究特征：樣本量、研究對(duì)象的一般情況（年齡、性別、腫瘤分期）、干預(yù)措施；（3）結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0[5]推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱匿、受試者是否采用盲法、資料收集及研究人員是否使用盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、是否有其他偏倚。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行并對(duì)各自的結(jié)果行交叉核對(duì)，如有分歧則通過(guò)討論或由第三方協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardised mean difference，SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，并同時(shí)給出95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），結(jié)合I2的大小對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。若P＞0.1 或I2＜50%，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，若P≤0.1 或I2≥50%，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，并采用亞組分析的方法探索異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)于無(wú)法行亞組分析的研究，可通過(guò)逐一剔除單個(gè)文獻(xiàn)行敏感性分析的方法進(jìn)一步探討異質(zhì)性來(lái)源，并根據(jù)敏感性分析的結(jié)果評(píng)估Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。若結(jié)局指標(biāo)所納入的研究≥10 篇時(shí)，則通過(guò)繪制漏斗圖來(lái)評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照預(yù)先制定的檢索策略，共檢索到文獻(xiàn)349 篇，經(jīng)文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress 3.2 剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余189 篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)，初步篩選出文獻(xiàn)64 篇，再通過(guò)閱讀全文，最終納入27 篇臨床研究文獻(xiàn)。

2.2 基本情況 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入文獻(xiàn)27 篇，均為中文文獻(xiàn)，研究均在中國(guó)進(jìn)行，納入病例2213 例，其中試驗(yàn)組1120 例，對(duì)照組1093例。治療前，兩組病例基本情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究的一般情況及基線特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 全部研究均提及隨機(jī)，10 篇[6-9，11，15，21，26-27，31]為隨機(jī)數(shù)字表分組、1 篇[19]按就診順序隨機(jī)、1 篇[29]通過(guò)擲硬幣法隨機(jī)，其余文獻(xiàn)均未提及具體隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未提及是否實(shí)施分配隱藏和盲法，均無(wú)數(shù)據(jù)缺失和選擇性報(bào)告結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚。見圖1。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 近期療效 19 項(xiàng)研究[7-9，14-20，22-27，30-32]報(bào)道了近期療效，共1237 例患者，試驗(yàn)組792 例，對(duì)照組765例，其中2 篇文獻(xiàn)[7，15]報(bào)道復(fù)方苦參注射液使用劑量為12mL，2 篇文獻(xiàn)[20，25]報(bào)道復(fù)方苦參注射液使用劑量為15mL，剩余15 篇[8-9，14，16-19，22-24，26-27，30-32]文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方苦參使用劑量為20mL。納入的19 項(xiàng)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.25，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型。根據(jù)干預(yù)措施中復(fù)方苦參注射液使用劑量的不同行亞組分析。三組異質(zhì)性均被消除（P=0.58，I2=0%；P=0.93，I2=0%；P=0.86，I2=0%），仍采用固定效應(yīng)模型行Meta分析。與單純化療相比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療能顯著提高晚期胃癌患者的近期療效，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.40，95%CI（1.27，1.55），P＜0.00001]。復(fù)方苦參注射液使用劑量為12mL 時(shí)，試驗(yàn)組近期療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.70，95%CI（1.23，2.34），P=0.001]；復(fù)方苦參注射液使用劑量時(shí)15mL 時(shí)，試驗(yàn)組近期療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.81，95%CI（1.74，4.54），P＜0.0001]；復(fù)方苦參注射液使用劑量為20mL 時(shí)，試驗(yàn)組近期療效仍優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.29，95%CI（1.16，1.43），P＜0.00001]，見圖2。通過(guò)逐項(xiàng)剔除的方法行敏感性分析，Meta 分析結(jié)果變化不大，提示本次研究結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖2 近期療效的Meta 分析

2.4.2 生活質(zhì)量 11 項(xiàng)研究[15-17，19，21，24，26-29，31]比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組的生存質(zhì)量，共991 例患者，其中試驗(yàn)組502 例，對(duì)照組489 例。異質(zhì)性結(jié)果顯示，P=0.66，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療與單純化療相比能顯著提高晚期胃癌患者生存質(zhì)量，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.64，95%CI（1.43，1.87），P＜0.00001]，見圖3。通過(guò)逐一剔除單個(gè)文獻(xiàn)的方法行敏感性分析，Meta 分析結(jié)果變化不大，提示本次研究結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖3 生存質(zhì)量改善率Meta 分析

2.4.3 不良反應(yīng)（1）白細(xì)胞下降。本次分析中，有18 項(xiàng)研究[6-10，12-13，15-18，22-24，26，29-30，32]報(bào)道了兩組白細(xì)胞下降情況，共涉及1497 例患者，其中試驗(yàn)組757 例，對(duì)照組740 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.01，I2=65%，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果提示，與單純化療相比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療減少晚期胃癌患者白細(xì)胞下降情況，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.78，95%CI（0.68，0.88），P＜0.00001]。通過(guò)逐項(xiàng)剔除納入的研究行敏感性分析，進(jìn)一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，當(dāng)只排除結(jié)果最好（鄧潔2016[16]）的研究，發(fā)現(xiàn)余下17 項(xiàng)研究[6-10，12-13，15，17-18，22-24，26，29-30，32]異質(zhì)性消失（P=0.87，I2=0%），因此，對(duì)余下的17 項(xiàng)研究[6-10，12-13，15，17-18，22-24，26，29-30，32]采用固定效應(yīng)模型重新進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明，與單純化療相比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療具有減少白細(xì)胞下降的作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.63，95%CI（0.57，0.71），P＜0.00001]，見圖4。敏感性分析提示該Meta 分析結(jié)果變化不大，結(jié)果較為穩(wěn)健。（2）其他不良反應(yīng)。13 項(xiàng)研究[9-10，12-13，15-18，23-24，29-30，32]報(bào)道了血小板下 降，Meta 分 析 結(jié)果 顯 示 [RR=0.62，95% CI（0.53，0.73），P＜0.00001]；6 項(xiàng)研究[9，12-13，15，18，22]報(bào)道了血紅蛋白下降，Meta 分析結(jié)果 [RR=0.59，95%CI（0.48，0.73），P＜0.00001]；14 項(xiàng)研究[6-13，15，18，22-24，32]報(bào)道了胃腸道反應(yīng)的發(fā)生情況，Meta 分析結(jié)果 [RR=0.62，95%CI（0.53，0.71），P＜0.00001]；14 項(xiàng)研究[6，8-9，11，13，16-18，22，24，26，28，29，32]報(bào)道了肝功能損傷，Meta 分析結(jié)果提示[RR=0.47，95%CI（0.39，0.56），P＜0.00001]；5 項(xiàng)研究[9，15，19，20，23]報(bào)道了腎功能損傷，Meta 分析結(jié)果[RR=0.45，95%CI（0.26，0.75），P=0.003]，10 項(xiàng)研究[7，9-10，12，15-18，22，29]報(bào)道了周圍神經(jīng)毒性，Meta 分析結(jié)果顯示[RR=0.51，95%CI（0.40，0.64），P＜0.00001]。上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各個(gè)不良反應(yīng)的Meta 分析結(jié)果見表2。針對(duì)上述每個(gè)結(jié)局指標(biāo)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，Meta 分析結(jié)果變化不大，提示結(jié)果較為穩(wěn)健。

表2 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌不良反應(yīng)Meta 分析

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療能降低單純化療引起的血細(xì)胞毒性的發(fā)生率，改善胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐癥狀，降低肝功能損傷、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率。

2.5 發(fā)表偏倚 以納入研究的近期療效、生活質(zhì)量與白細(xì)胞下降發(fā)生情況作漏斗圖，發(fā)現(xiàn)漏斗圖均存在左右不對(duì)稱現(xiàn)象，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

晚期胃癌患者由于錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療的最佳時(shí)期，常以放化療、分子靶向等治療手段為主[33]。但放化療嚴(yán)重的毒副反應(yīng)以及靶向藥物價(jià)格昂貴、藥效個(gè)體化差異明顯等問(wèn)題的凸顯使得這些治療手段以雙刃劍的形式存在。對(duì)于晚期胃癌患者，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)除了進(jìn)行上述有限的姑息性治療和對(duì)癥處理外，已無(wú)更多有效的治療手段。近年來(lái)，中醫(yī)藥在腫瘤輔助治療方面優(yōu)勢(shì)明顯，具有提高療效、改善生活質(zhì)量、緩解化療毒副反應(yīng)等特點(diǎn)[34]。

胃癌屬于中醫(yī)“胃脘痛”“噎膈”的范疇，大多數(shù)醫(yī)家和學(xué)者認(rèn)為胃癌的發(fā)生與正氣虛損和邪毒入侵相關(guān)，以正虛、血瘀、痰阻、癌毒蘊(yùn)結(jié)于胃，胃失和降為基本病機(jī)。復(fù)方苦參注射液是由苦參、白土茯苓2味藥經(jīng)提取加工精制而成的純中藥制劑，具有涼血解毒、清熱利濕、散結(jié)止痛的作用。其主要成分為苦參生物堿類如苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐定堿等?？鄥A和氧化苦參堿可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化凋亡、抑制腫瘤新生血管形成、抑制腫瘤細(xì)胞黏度與浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、抑制端粒酶活性、增強(qiáng)化療藥物的敏感性等多種途徑起到全面而廣泛的抗腫瘤作用[35]。另外，苦參堿和氧化苦參堿具有鎮(zhèn)痛、止血、抗應(yīng)激、抗感染、提高免疫力等作用，能夠減輕放化療的不良反應(yīng)、改善患者臨床癥狀、提高腫瘤患者生存質(zhì)量[36]。

本研究共納入27 篇有關(guān)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療在提高晚期胃癌患者近期療效、改善患者生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)（如白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降、惡心和嘔吐等胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性）發(fā)生率方面優(yōu)于單純化療。

然而，本研究也存在以下局限性：（1）檢索范圍雖涉及國(guó)內(nèi)外不同數(shù)據(jù)庫(kù)，但最終所納入的研究均為國(guó)內(nèi)進(jìn)行的單中心、小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，期待不同國(guó)家參與的多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的實(shí)施能增強(qiáng)此次Meta 分析結(jié)果的論證強(qiáng)度；（2）納入的研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)上有失嚴(yán)謹(jǐn)，均未提及是否實(shí)施分配隱藏和盲法，均未報(bào)告是否有其他偏倚的存在。上述因素增加了此次結(jié)果的實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。（3）本次研究所納入的文獻(xiàn)中涉及的化療方案繁多，在Meta 分析時(shí)并未針對(duì)該因素行亞組分析等處理探討對(duì)最終結(jié)果所造成的影響。（4）由于所納入的文獻(xiàn)中鮮有對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期、3 年生存率、5 年生存率等遠(yuǎn)期療效指標(biāo)的報(bào)道，因此本研究?jī)H從近期療效方面分析了復(fù)方苦參注射液的有效性，最終結(jié)果存在一定的片面性。（5）本研究發(fā)表偏倚評(píng)估提示存在發(fā)表偏倚，可能是由于未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)或陰性結(jié)果文獻(xiàn)無(wú)法被檢索導(dǎo)致。

總之，復(fù)方苦參注射液在晚期胃癌患者化療過(guò)程中具有增效減毒作用，是一種較有效的化療輔助用藥。受到納入研究的質(zhì)量、樣本量等原因的限制，本研究結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。