段涵敏 石 喆 盧肇駿 牟艷嫣 鄭衛(wèi)軍 陳如程

重癥肺炎屬肺炎的特殊類(lèi)型，其病理改變主要為肺部組織炎癥性疾病，且病變范圍較大，臨床表現(xiàn)可見(jiàn)呼吸困難、意識(shí)模糊、心率加快，并發(fā)全身組織器官損傷[1]。膿毒血癥和器官衰竭是重癥肺炎死亡的主要原因，抗感染、干預(yù)炎癥是主要的治療手段[2]。但近年來(lái)因?yàn)榭股夭缓侠砝?，病原體不斷變遷[3]，病原菌不斷出現(xiàn)耐藥性[4]，且病后感染會(huì)造成治療失控[2]，使治療難度進(jìn)一步增加。血必凈作為一種有解毒、去除炎癥介質(zhì)等功效的中藥注射劑，目前有不少臨床試驗(yàn)已證實(shí)其能有效治療重癥肺炎[5-7]，但尚未有對(duì)常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎的有效性進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。為此，本文選取相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床上西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）研究對(duì)象：患有重癥肺炎的中老年人群，重癥的標(biāo)準(zhǔn)參考重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（3）干預(yù)措施：觀察組為用血必凈聯(lián)合常規(guī)方法治療重癥肺炎，對(duì)照組為用常規(guī)方法治療重癥肺炎，觀察時(shí)間為7～14 天；（4）納入的文獻(xiàn)包括的結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為臨床總有效率[臨床總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%]，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]（治愈：主要癥狀消失，體溫正常，肺部啰音消失，復(fù)查胸部X 線示肺部病灶吸收，白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；顯效：病情明顯恢復(fù)，但上述有1 項(xiàng)未恢復(fù)正常；有效：主要癥狀減輕，肺部啰音好轉(zhuǎn)，胸部X 線示肺部病灶未完全吸收，白細(xì)胞計(jì)數(shù)較前好轉(zhuǎn)。無(wú)效：癥狀、體征及胸部X 線檢查、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常情況無(wú)改善或加重）；次要結(jié)局指標(biāo)為臨床治愈率（臨床治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%）、白細(xì)胞（WBC）水平、治療后血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）。研究中若包含一項(xiàng)或以上結(jié)局指標(biāo)，則將其納入分析。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）未采用上述指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)；（2）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（3）科普類(lèi)文章；（4）動(dòng)物研究；（5）數(shù)據(jù)不全的文章；（6）重復(fù)發(fā)表的文章。

1.3 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase 中的常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療中治療肺炎的文章，中文檢索詞包括“血必凈”“肺炎”“重癥肺炎”等，英文檢索詞包括“Xuebijing”“pneumonia”“severe pneumonia”等，并依照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，搜索年限為建庫(kù)至2020 年6 月。

1.4 資料數(shù)據(jù)提取 兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行篩選文獻(xiàn)、文章質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)提取。篩選文獻(xiàn)包括通過(guò)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，閱讀全文進(jìn)行細(xì)篩，最后再提取所需信息。過(guò)程中有任何分歧通過(guò)第三方解決。摘取的信息有：作者、文章發(fā)表時(shí)間、觀察組和對(duì)照組人數(shù)、基線和結(jié)局指標(biāo)、觀察時(shí)間、干預(yù)措施、肺炎類(lèi)型。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 用Review Manage 軟件進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入的文章用Cochrane 評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)估主要包括是否通過(guò)隨機(jī)序列生成進(jìn)行隨機(jī)分配、分配是否有隱蔽性、參與者和人員是否運(yùn)用了盲法、結(jié)果評(píng)估是否用了盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否不完整、是否有選擇性報(bào)告、其他這七個(gè)方面，2 名評(píng)價(jià)員根據(jù)如上評(píng)價(jià)指標(biāo)，針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，根據(jù)上述7 條標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)作出低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（≤2 個(gè)高偏倚），中偏倚風(fēng)險(xiǎn)（≤4 個(gè)高偏倚）及高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（＞5 個(gè)高偏倚）的評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用R 3.6.1 軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行Meta 分析。分類(lèi)變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示分析結(jié)果，連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）表示，RR 和MD 都用95%可修區(qū)間（CI）表示合并結(jié)果，若P＜0.05 則認(rèn)為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入的研究的合并結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.1，I2≤50%，可認(rèn)為異質(zhì)性很小，采用固定效應(yīng)模型分析；反之則認(rèn)為存在異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型，均使用森林圖表示結(jié)果。若異質(zhì)性較大，則以觀察時(shí)間進(jìn)行亞組分析，并進(jìn)行敏感性檢驗(yàn)。利用漏斗圖及Egger's 檢驗(yàn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初篩得827 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)精篩去重后最終留下23 項(xiàng)研究，均為隨機(jī)對(duì)照研究，都是中文文獻(xiàn)，沒(méi)有符合要求的英文文獻(xiàn)。流程圖，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn) 通過(guò)嚴(yán)格篩選，最后有23 篇文獻(xiàn)[10-32]被納入，均為隨機(jī)對(duì)照研究，干預(yù)措施均為常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎，療程為7～14 天。共納入2188 例，觀察組1096 例，對(duì)照組1092 例。具體文獻(xiàn)情況見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息

23 篇文獻(xiàn)中，有7 篇采用隨機(jī)數(shù)字表法[16-19，21-23]，剩余未明確說(shuō)明隨機(jī)的方法，納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖2 文章質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 13 篇文章[10，12-13，16，20-22，24-27，31-32]報(bào)告了有效率，各組之間沒(méi)有異質(zhì)性（P=0.45，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果說(shuō)明，試驗(yàn)組的有效率高于對(duì)照組（RR=1.22，95%CI[1.15，1.28]，P＜0.001）。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組臨床有效率Meta 分析

2.3.2 臨床治愈率 8 篇文章[11，15，18-19，23，28-30]報(bào)告了治愈率，各組之間異質(zhì)性很?。≒=0.26，I2=22%＜50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果說(shuō)明，試驗(yàn)組治愈效果優(yōu)于對(duì)照組（RR=1.21，95%CI[1.10，1.33]，P＜0.001）。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組臨床治愈率Meta 分析

2.3.3 CRP 指標(biāo) 7 篇文章[12-13，15，21，23，28，31]報(bào)告 了CRP，各組之間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果指出，治療后試驗(yàn)組CRP 指標(biāo)低于對(duì)照組（MD=-10.70，95%CI [-13.80，-7.60]，P＜0.01）。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組C 反應(yīng)蛋白指標(biāo)Meta 分析

2.3.4 WBC 水平 14 篇文章[12-15，17，20，22-23，25，28-32]報(bào) 告了WBC 水平，各組之間有較大的異質(zhì)性（P＜0.01，I2=85%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果指出，治療后試驗(yàn)組WBC 水平低于對(duì)照組（MD=-2.43，95%CI[-3.12，-1.75]，P＜0.01）。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組白細(xì)胞水平Meta 分析

2.3.5 治療后PaO212 篇文章[11-13，17，20-21，23，25，27-28，31-32]報(bào)告了PaO2，各組之間有較大的異質(zhì)性（P＜0.01，I2=87%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果可得，治療后觀察組PaO2指標(biāo)高于對(duì)照組（MD=11.13，95%CI[8.67，13.59]，P＜0.01）。見(jiàn)圖7。

圖7 兩組氧分壓Meta 分析

2.4 不同療程亞組分析 Meta 分析結(jié)果顯示，CRP指標(biāo)（I2=76%）、WBC 水平（I2=85%）、PaO2（I2=87%）的結(jié)果存在較大的異質(zhì)性，且敏感性分析無(wú)法判斷來(lái)源，遂根據(jù)療程對(duì)上述指標(biāo)開(kāi)展亞組分析，以療程＞10 天為長(zhǎng)療程，≤10 天為短療程。亞組結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 不同療程亞組分析表

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估 通過(guò)漏斗圖對(duì)臨床總有效率（主要指標(biāo)）判斷發(fā)表偏倚，分析發(fā)現(xiàn)，漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，Egger's 檢驗(yàn)結(jié)果顯示（t=3.20，P=0.008）本次研究存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖8。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.6 各結(jié)局敏感性分析 對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除各項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，各結(jié)局指標(biāo)合并效應(yīng)量變化較小：最小和最大合并效應(yīng)量，臨床治愈率為（1.18，1.34），臨床有效率為（1.20，1.26），治療后CPR（-11.57，-9.42），治療后WBC（-2.58，-2.14）。敏感性分析結(jié)果顯示此次Meta 分析結(jié)果可信程度高。

3 討論

本Meta 分析共納入23 篇文獻(xiàn)，共有2188 例患者。根據(jù)結(jié)果，常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎可以提高臨床有效率和治愈率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有效率（RR=1.22，95%CI[1.15，1.28]，P＜0.01），治愈率（RR=1.24，95%CI [1.11，1.38]，P＜0.01），可供臨床參考。而且在改善CRP 指標(biāo)（MD=-10.70，95%CI[-13.80，-7.60]，P＜0.01）、改善WBC 水平（MD=-2.43，95%CI[-3.12，-1.75]，P＜0.001）、提高氧分壓（MD=11.13，95%CI[8.67，13.59]，P＜0.01）方面，聯(lián)合血必凈的治療效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療。

因CRP 指標(biāo)（I2=76%）、WBC 水平（I2=85%）、PaO2（I2=87%）存在較大異質(zhì)性，故嘗試通過(guò)亞組分析解釋?；仡櫻芯浚洚愘|(zhì)性來(lái)源可能是由于對(duì)照組的療程不統(tǒng)一，而樣本量的差異同樣可能導(dǎo)致異質(zhì)性，雖然使用了隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，但所得結(jié)果仍趨向于參考。

重癥肺炎屬中醫(yī)“肺癰”“喘癥”范疇[33]。血必凈是一種中藥注射液，主要成分是紅花、赤芍、川穹、丹參、當(dāng)歸等[34]，紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛，紅花黃色素A 用于抗炎[35]；赤芍清熱涼血、活血祛瘀；川芎活血化瘀、祛風(fēng)止痛；丹參、當(dāng)歸具有免疫調(diào)節(jié)作用。血必凈可有效作用于炎癥靶點(diǎn)[36]，抑制機(jī)體炎癥因子釋放，降低患者的降鈣素原、CRP、白介素-6 等炎癥因子水平[37]；并且在用藥后能擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，繼而重吸收纖維組織，清除內(nèi)毒素，提高特異性免疫功能，避免機(jī)體釋放炎癥介質(zhì)，對(duì)感染病灶起到明顯的消炎作用[38]。再結(jié)合本Meta 分析的研究結(jié)果，常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎在抗感染、拮抗毒素、改善炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、提高氧和等方面較單純西醫(yī)治療有更大的優(yōu)勢(shì)。

本研究尚存在以下不足：（1）納入的文獻(xiàn)中樣本含量不足；（2）部分研究沒(méi)有嚴(yán)格按照盲法，可能產(chǎn)生偏倚；（3）納入的研究臨床觀察時(shí)間不統(tǒng)一等。

綜上所述，本次Meta 分析研究結(jié)果提示常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎存在一定優(yōu)勢(shì)，可以清除毒素、調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。由于本研究納入的文章數(shù)量有限，樣本量普遍較小，且存在一定的發(fā)表偏倚，故所得結(jié)論存在一定的局限性，期待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、實(shí)施規(guī)范的多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證明血必凈在重癥肺炎的臨床價(jià)值。