參加指南制定的歐洲兒科胃腸肝病和營養(yǎng)學會（ESPGHAN）/歐洲兒科研究學會（ESPEN）/歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會(ESPR)/中國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會（CSPEN）專家共46位，因篇幅有限，本文不一一列出，可參考原文。中文指南翻譯校訂專家組名單按姓氏拼音排序如下：蔡威（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院），曹云（復旦大學附屬兒科醫(yī)院），陳潔（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院），陳平洋（中南大學湘雅二醫(yī)院），成怡冰（鄭州市兒童醫(yī)院），馮一（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院），江米足（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院），劉俐（西安交通大學第一附屬醫(yī)院），盛曉陽（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院），湯慶婭（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院），王麗杰（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院），王曉玲（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院），王瑩（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院），王玉梅（鄭州大學第三附屬醫(yī)院），魏菊榮（深圳市兒童醫(yī)院），顏偉慧（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院），張順國（上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心），張婷（上海交通大學附屬兒童醫(yī)院），莊思齊（中山大學附屬第七醫(yī)院）。

2016年，由歐洲兒科胃腸肝病和營養(yǎng)學會（ESPGHAN）、歐洲兒科研究學會（ESPR）、歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會（ESPEN）三個歐洲學術組織，聯(lián)合蔡威教授為代表的中國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會（CSPEN）兒科學組，共同修訂、發(fā)布了最新的《兒科腸外營養(yǎng)指南》，2018年6月發(fā)表于《Clinical Nutrition》(臨床營養(yǎng))雜志，12月在《中華兒科雜志》發(fā)布了“推薦意見節(jié)譯”。該指南共14個部分，其中第9篇《兒科腸外營養(yǎng)：維生素》是維生素在兒科腸外營養(yǎng)中應用的相關內(nèi)容。雖然指南已經(jīng)刊發(fā)關鍵內(nèi)容的節(jié)譯，但尚未進行各章節(jié)的正式全文翻譯發(fā)布。隨著兒科腸外營養(yǎng)特別是維生素領域的臨床認識、運用的快速發(fā)展，為了更好地幫助廣大兒科醫(yī)師科學運用腸外營養(yǎng)中的維生素制劑，作為指南制定者之一——中國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會（CSPEN）兒科學組，特邀請國內(nèi)各領域專家對指南的維生素章節(jié)進行了全文翻譯與校訂。并根據(jù)指南原則，在原指南“歐美市場上可見用于腸外營養(yǎng)的維生素制劑（單品/復合）”的基礎上，補充添加了“中國市場上可見用于腸外營養(yǎng)的維生素制劑（單品/復合）”，供各位同道參考。

本文原文為指南系列第9篇，所有章節(jié)條目等均為“9”字頭，為保持原文風貌，未作調整。

9.1 研究方法

文獻檢索：對2004－2014年間發(fā)表的論文進行檢索，檢索日期為2014年12月27日。作者共復習了150篇文獻摘要，對每個章節(jié)進行單獨檢索，檢索內(nèi)容涵蓋所選論文的參考文獻，適當保留了已發(fā)表指南中的相關文獻。檢索關鍵詞：腸外營養(yǎng)、全腸外營養(yǎng)、輸注、營養(yǎng)液、 家庭腸外營養(yǎng)、維生素、視黃醇、膽鈣化醇、生育酚、抗壞血酸、硫胺素、核黃素、吡哆醇、維生素B12、鈷胺素、煙酸、泛酸、生物素、葉酸；年齡范圍：0到18歲 (兒童、男孩、女孩、青少年、兒科、嬰兒、新生兒、幼兒、學齡兒童) ；語言：英語。

9.2 概述

生長和發(fā)育需要充足的維生素。在過去30年里，這一領域少有新的研究數(shù)據(jù)發(fā)表。經(jīng)腸外途徑補充維生素通常是將不同維生素混合后使用。一些維生素可能會吸附在輸液器管壁上和/或遇光降解，而且易受環(huán)境濕度和溫度的影響。因此，維生素實際輸入患者體內(nèi)劑量可能遠低于預期劑量，尤其是維生素A以及輸液限速的早產(chǎn)兒。目前還沒有確定兒童和新生兒腸外應用維生素的適宜供給量。市面上適用于早產(chǎn)兒和新生兒的維生素制劑較少。盡管不同制劑藥理學特性不同（水溶性和脂溶性維生素混合制劑或單一脂溶性維生素的制劑），但適合嬰兒使用的制劑中脂溶性維生素含量基本相同?？紤]到潛在的毒性問題，不建議將含有丙二醇和聚山梨醇酯添加劑的成人制劑應用于嬰兒。此外，急、慢性疾病兒童的維生素需要量可能不同，但研究數(shù)據(jù)很少。目前所有關于靜脈補充維生素劑量的研究，均測定商品化混合溶液（葡萄糖-氨基酸溶液或者脂肪乳劑）中的維生素含量，因此當前推薦是基于特定制劑的成分含量。先前的腸外維生素推薦劑量已經(jīng)在臨床實踐多年，并未出現(xiàn)明顯的不良反應[1-3]。腸外營養(yǎng)維生素使用推薦見表1。

表1 腸外營養(yǎng)維生素使用推薦

9.3 脂溶性維生素（維生素A、D、E和K）

由于脂溶性底物通過母胎傳輸有限，所以嬰兒尤其是低出生體質量兒，出生時體內(nèi)維生素儲存量較低。早產(chǎn)兒缺乏脂溶性維生素風險更高，究其原因：①脂肪儲存量較低；②脂溶性維生素儲存量較低；③蛋白質和脂蛋白轉運水平較低[4-7]。因此，推薦早產(chǎn)兒出生起開始補充足量的脂溶性維生素。

維生素A和E的最大吸收波長分別位于330～350 nm和285～305 nm，最易為上述波長附近的光所降解。紅色塑料袋使190～590 nm波長的光無法穿透注射器，琥珀色輸液管也可以吸收290～450 nm波長的光，均起避光作用。太陽光由包括紫外線在內(nèi)的全光譜光組成，對維生素A和E是最為有害的因素。相比之下，重癥監(jiān)護室的夜間照明燈和光療燈對維生素A幾乎沒有降解作用。光照暴露會增加腸外營養(yǎng)液中過氧化物的產(chǎn)生，在腸外營養(yǎng)溶液中添加多種維生素也無法起保護作用[8]。維生素是否在管壁殘留或遇光降解取決于維生素是添加入脂肪乳劑還是葡萄糖-氨基酸溶液中，不同的脂溶性維生素間也有差別。

通常，脂溶性維生素腸外供給每日劑量與口服推薦量相近（雖然生物利用度較高，但需求量也較高）。

9.3.1 維生素A

維生素A（類視黃醇物質=視黃醇+β-胡蘿卜素+類胡蘿卜素）在視覺、細胞分化和維持上皮細胞形態(tài)、免疫應答（T細胞功能）、生殖、生長和發(fā)育中起至關重要的作用。維生素A原活性化合物包括β-胡蘿卜素、α-胡蘿卜素和隱黃質。維生素A原的生物轉化率在3.6:1至28:1之間。膳食參考攝入量以視黃醇活性當量 (RAEs)表示。1 RAE = 1 μg視黃醇=12 μg β-胡蘿卜素= 24 μg α-胡蘿卜素 = 24 μg β-隱黃質，1 RAE = 3.33 IU維生素A。

維生素A儲存在肝臟中，釋放后與視黃醇結合蛋白（RBP）形成復合物，進入血液后，與甲狀腺素轉運蛋白進一步結合成復合體[9]。據(jù)報道預防性補充維生素A可預防支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生，并減少對氧療的需求[10-11]。許多臨床情況會導致維生素A缺乏，如感染（膿毒癥、HIV感染）、燒傷、機械通氣、激素、肝膽功能不全、腎衰竭、創(chuàng)傷、血液病、腸功能障礙（無β脂蛋白血癥）、蛋白質-能量營養(yǎng)不良、鋅缺乏和囊性纖維化等。早產(chǎn)兒的維生素A適宜攝入量仍存在爭議，并且極低出生體質量兒血漿維生素A的適宜濃度也不清楚。一般認為，血清濃度＜200 μg/L（0.7 μmol/L）表明早產(chǎn)兒缺乏維生素A，＜100 μg/L（0.35 μmol/L）表明嚴重缺乏和肝臟儲存耗竭。6個月以上兒童（包括成人）的正常值范圍為300～800 μg/L（1.05～2.8 μmol/L）。維生素A水平也可通過血清視黃醇（HPLC法，正常范圍1～3 μmol/L）或視黃醇結合蛋白濃度（＜0.48 mmol / L與嚴重維生素A缺乏相關）評估。肌注維生素A后，血漿視黃醇結合蛋白應答[12-13]和血清視黃醇濃度均相對升高[14]，可用作評估維生素A營養(yǎng)狀況。應激狀態(tài)下測定血清視黃醇不準確，建議用視黃醇結合蛋白/甲狀腺素轉運蛋白比值代替[9]。

當維生素A及水溶性維生素一起與葡萄糖 - 氨基酸溶液混合輸注時，大量維生素A因遇光分解或吸附在管壁上而造成損失。因此對早產(chǎn)兒已經(jīng)提出使用長度較短的輸液器、更短的輸注時間、采用更穩(wěn)定的維生素A棕櫚酸酯或者將復合維生素與脂肪乳劑混合輸注[15-17]。

據(jù)報道，腸外維生素A的總輸入量低于預期劑量的40%[15,18-19]。造成維生素A損失的主要原因是輸注的第1個小時吸附在輸液器管壁上，而維生素A棕櫚酸酯吸附到管壁上的量會少很多。聚氨酯“細管”比標準PE管更容易吸附親脂性物質[20]。PE和PVC管均會吸附維生素A。將維生素A添加入脂肪乳劑中是減少損失的最可行方案。

表1、2列出了靜脈用維生素A的建議。早產(chǎn)兒除了腸外補充（400 IU /d）和腸內(nèi)補充（1 500 IU/d）外，補充維生素A棕櫚酸酯（1 000 IU/d 維生素A）28天，可使血清維生素A水平比出生時顯著升高，但個體差異較大，32%的患兒仍然＜200 μg/L[21]。

表2 早產(chǎn)兒、嬰兒和兒童腸外補充脂溶性和水溶性維生素推薦量

在早產(chǎn)兒中，維生素A缺乏可能在呼吸道感染和支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的發(fā)展中扮演重要角色。最近調查顯示，大約76%的極低出生體質量兒缺乏維生素A，足月新生兒比例是63%。胎齡和出生體質量越小則維生素A缺乏比例越高[4]。另一項調查顯示，超過80%的新生兒科在新生兒出生前3天內(nèi)開始補充維生素[22]?；加蠦PD的早產(chǎn)兒血漿β-胡蘿卜素和維生素A濃度較低[23]。Ⅰ級證據(jù)僅適用于胎齡＜32周或出生體質量＜1 500 g極低出生體質量兒。Cochrane評價發(fā)現(xiàn)維生素A供給與生后1個月嬰兒的死亡率降低或氧氣需求量減少以及矯正胎齡36周存活的超低出生體質量兒（出生體質量＜1 000 g的早產(chǎn)兒）需氧量降低有關[24]。這篇綜述最近更新后，這一結果進一步得到了9項符合納入標準的臨床隨機對照（RCT）研究證實[25]。此外，一項大樣本量研究中，對88%存活嬰兒的發(fā)育評估顯示，糾正月齡18～22月齡間的早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育評估沒有差異。在使用不同維生素A劑量方案的研究中報道了類似的結果。有關早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）的三項研究表明，補充維生素A的嬰兒視網(wǎng)膜病變發(fā)病率降低，但對動脈導管未閉自發(fā)閉合率、院內(nèi)膿毒癥感染率或腦室內(nèi)出血發(fā)生率無影響。除了肌肉注射維生素A會造成局部疼痛外，未見任何不良反應的報道。

最近一項臨床隨機對照雙盲試驗研究了ω-3脂肪酸對早產(chǎn)兒氧化應激和維生素A及E水平的影響。多種油脂肪乳劑（SMOF）導致氧化應激顯著降低，但SMOF和對照組（20%英脫利匹特）干預14天后血清維生素A水平均顯著升高。研究期間，兩組均有補充維生素[26]。

有些研究從新生兒出生起至生后28天內(nèi)采用肌肉注射維生素A，方案包括4 000～5 000 IU/次，每周3次或者隔天2 000 IU/次。其中一項研究以視黃醇棕櫚酸酯加入脂肪乳劑中來補充維生素A，前2周每天補充量相當于700 RE/(kg·d)，接下來2周600～700 RE/(kg·d)；對照組和研究組嬰兒均使用“標準”維生素A，研究結論為臨床醫(yī)師是否需用多次肌肉注射維生素A的方法來預防BPD應考慮當?shù)卦摬〉陌l(fā)病率、治療價值、其他益處以及治療的可接受性。與反復肌注相比，脂肪乳劑中添加維生素A的優(yōu)勢、安全性和可接受性需在進一步的研究中證實。

NICHD研究進行12次肌肉注射，每次5 000 IU的方案補充維生素A[27]。與該方案相比，每周1次15 000 IU的補充方案效果較差，而劑量較高方案（每次10 000 IU，每周3次）也無法糾正維生素A缺乏［血清視黃醇＜200 μg/L，視黃醇結合蛋白＜2.5 mg/dL，和/或相對劑量反應試驗（RDR）＞ 10%］[28]。Porcelli等[29]研究提到給予超低出生體質量兒肌注維生素A（每次5 000 IU，每周3次，相當于2 143 IU/d）以預防BPD，可使每日維生素A的攝入量達到推薦標準，但維生素A無法用來預測ROP手術。

改良的腸外供給維生素方案是將維生素A量增加35%并與脂肪乳劑預混，這樣極低出生體質量兒血漿維生素A濃度更高[30]。

維生素A中毒很少見，但可能會發(fā)生，例如肝腎功能障礙時經(jīng)靜脈補充維生素A。維生素A缺乏與中毒間的窗口相對較窄。急性中毒（約＞150 000 μg）可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高（頭痛、惡心/嘔吐、眩暈、視力模糊、肌肉不協(xié)調）；慢性中毒（約30 000 μg/d）表現(xiàn)為骨骼異常（畸形、骨折）、皮炎、脫發(fā)、共濟失調、肌肉疼痛、唇炎、皮膚病、視力障礙、假性腦瘤、肝細胞壞死、高脂血癥和維生素K抑制。維生素A中毒可以通過檢測視黃酯的濃度診斷[31]。

總之，脂肪乳劑添加棕櫚酸視黃酯的方式輸注可改善維生素A輸注效率，而采用避光輸液器保護維生素A的方式效果甚微。早產(chǎn)兒腸外補充維生素的劑量建議根據(jù)實際測定的維生素水平而定。大多數(shù)研究是將水溶性和脂溶性維生素添加至水溶性溶液中完成。尚不清楚嬰兒的實際需要量。從臨床角度來看，極低出生體質量兒補充維生素A與生后1個月內(nèi)死亡率減少或需氧量減少，以及ROP發(fā)病率降低相關。與對照組相比，18～22月齡嬰兒神經(jīng)發(fā)育則沒有差異[24]。

9.3.2 維生素 D

腸外營養(yǎng)中維生素D推薦劑量及注意事項見表1、2。維生素D的主要功能是調節(jié)鈣磷代謝，對骨骼健康至關重要。先前討論了維生素D的其他作用，例如預防免疫相關疾病、感染性疾病、心血管疾病和癌癥。但是，高質量的研究結果不足以支持補充維生素D能改變上述臨床結局[32]。最近，有幾篇關于腸外營養(yǎng)減量期間及停用后患兒維生素D缺乏和骨密度降低的報道[33-37]。

ESPGHAN營養(yǎng)學委員會[32]、美國兒科學會[38]以及美國醫(yī)學會[39]推薦嬰兒維生素D攝入量（所有來源）為400 IU/d，兒童和青少年為600 IU /d。目前市售的乳劑和多種維生素溶液通常含有400 IU/d維生素D，這一靜脈注射劑量似乎不會引起維生素D缺乏。因此建議兒童和青少年維生素D補充量為400～600 IU/d。在嬰幼兒中，血清25羥維生素D濃度＞50 nmol/L表明維生素D充足[32,38]。

早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)維生素D的適宜需求量尚不清楚。目前的推薦建議有很大差異[40-43]。有學者建議，只需30 IU/(kg·d)靜脈注射即可能足夠[40]。然而，美國兒科學會營養(yǎng)分會建議提供200～400 IU/d的維生素D，以達到50 nmol / L的正常25羥維生素D濃度[41]。

ESPGHAN營養(yǎng)學委員會認為，維生素D急性中毒的閾值尚不明確。長期攝入量高達10 000 IU/d或血清25羥維生素D濃度高達240 nmol/L似乎是安全的。血清維生素D濃度＞375 nmol/L與急性高鈣血癥和高磷血癥有關。急性維生素D中毒通常由于維生素D劑量遠高于10 000 IU/d，但很少見[32]。美國醫(yī)學會確定的可耐受最高攝入量為：0～6個月嬰兒1 000 IU/d，7～12個月嬰兒1 500 IU/d，1～3歲兒童2 500 IU/d，4～8歲兒童3 000 IU/d，9～18歲兒童和青少年（和成人）4 000 IU/d[39]。

9.3.3 維生素E

維生素E（生育酚）是一種脂溶性和強生物抗氧化性維生素，大多數(shù)腸外營養(yǎng)脂肪乳劑都有添加。它是細胞主要的膜結合抗氧化劑，通過抑制脂質過氧化來保護生物膜的完整性[44-49]。生育酚以不同的亞型α、β、γ或δ存在，這取決于連接在色原烷醇環(huán)上甲基的數(shù)量和位置。不同的天然維生素E亞型在組成和生物活性方面不同。天然α-生育酚具有最高的維生素E活性，因為有3個手性中心，且甲基均為R構型，稱為RRR-α-生育酚。人血漿和組織中濃度最高的是α-生育酚[44,46]。植物油含有4種亞型，是維生素E最豐富的膳食來源，但它們大多富含γ-生育酚[46]。小麥胚芽、葵花籽、棉籽和橄欖油（植物幼芽和種子油）是RRR-α-生育酚（50%～100%）的豐富來源，而γ-生育酚在大豆和玉米油中占主導地位[50]。

α-生育酚IU轉化為mg的換算方法：1 IU × 0.67 mg RRR-α-生育酚，自然形式（“d-α-生育酚”）；或1 IU ×0.45 mg 全外消旋α-生育酚，合成形式（“dl-α-生育酚”）；或1 IU = 1 mg = 1 USP單位 dl-α-生育酚乙酸酯，用于多種維生素制劑靜脈注射。

胎兒期維生素E儲存通常發(fā)生在妊娠晚期，隨著脂肪儲存量增加，母胎維生素交換量增加[4,27,49]。先兆子癇和妊娠期糖尿病會增加早產(chǎn)兒罹患維生素缺乏癥的風險[4-7]。

總體而言，由于可獲得的數(shù)據(jù)有限，文獻中沒有關于維生素E需求的年齡差異。因為血漿含量不能反映組織濃度，所以早產(chǎn)兒維生素E缺乏的臨床評估很困難[46]，因此需要謹慎對待[30]。脂肪含量異常會影響維生素E的狀態(tài)，因此在有高脂血癥的兒童和成人中血清α-生育酚與血脂比降低（血清維生素E/總脂質＜0.8 mg/g視為缺乏）被認為是最準確的評估維生素E水平的指標[51]。早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)的大部分研究都集中在分析補充維生素E對發(fā)病率和死亡率的影響。據(jù)報道，維生素E作用取決于孕周，維生素E劑型和給藥途徑，每日總劑量，開始補充和攝入其他營養(yǎng)成分，如鐵、硒、維生素A、多不飽和脂肪酸（PUFA）[6,52]。維生素E幾乎不受光照的影響，因此不需要對腸外營養(yǎng)輸注裝置進行特定保護。有一部分α-生育酚會被輸液管路的材質所吸收，這可以通過與脂肪乳劑同時給藥或使用維生素E酯來防止[49,53]。脂質過氧化的風險可能會增加，這對于在重癥監(jiān)護條件下經(jīng)常暴露于氧化應激的早產(chǎn)兒尤為重要[30,54-55]。

早產(chǎn)兒在早期使用維生素E，血清維生素E濃度在1.0～3.5 mg/dL，可降低ROP的嚴重程度，減少失明，降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率和病情嚴重程度以及減緩BPD的病情進展[7,56-57]；但＞3.5 mg/dL會增加膿毒癥和壞死性小腸結腸炎發(fā)生的風險[58-59]，這可能是由于經(jīng)氧化途徑的細菌分解率較低。與高血清生育酚水平相關的感染和出血風險增加的機制尚不清楚[6,51]。因此，目前的建議是使用有利于維持血清生育酚在正常范圍（1～2 mg/dL）的劑量，并在開始腸外營養(yǎng)后盡早使用[6,51]。

各種脂肪乳劑中維生素E亞型劑量和類型可以有很大差異，特別是α-亞型[5,50]。第一代脂肪乳劑為100%大豆油來源[5,45]。大豆油是高濃度（57.8%）PUFA的良好來源，但它主要含有γ-生育酚[46]，因此能降低抗氧化能力[45-46]，對炎癥反應及免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響[5,45,60]。長鏈三酰甘油（LCT）和中鏈三酰甘油（MCT）混合乳劑中的維生素E比單獨使用LCT的脂肪乳劑更穩(wěn)定[44,46,61-62]。

新一代脂肪乳劑包括純橄欖油、純魚油或由大豆油、橄欖油、MCT和魚油組成的混合制劑[49,55,63-66]。由大豆油、橄欖油、MCT和魚油組成的第三代脂肪乳劑是PUFA、能量、單不飽和脂肪酸和ω-3多不飽和脂肪酸的良好來源[30,44,67-69]。這些脂肪乳劑還含有較多的維生素E，能夠增加血清α-生育酚濃度，更好地保護肝臟[53,55,58]。與含有LCT的大豆油乳劑相比，20%長鏈三酰甘油/中鏈三酰甘油（LCT/MCT）用于早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)有重要的臨床優(yōu)點和等量的維生素E含量[70]。純魚油和新一代脂肪乳液混合物富含α-生育酚[50]，可防止脂質過氧化，這可歸因于大劑量的長鏈多不飽和脂肪酸（LC-PUFA）[30,44]。事實上，新一代脂肪乳劑所補充的生育酚劑量取決于脂質來源和脂肪乳劑的儲存壽命，并要根據(jù)EPA和DHA中的雙鍵數(shù)量計算[71-72]；當使用富含PUFA的脂肪乳劑時，脂質過氧化的風險更高[44]。脂質過氧化物不穩(wěn)定，被轉化為丙二醛和烴類，這些新的氫過氧化物不穩(wěn)定，可以引發(fā)氧化應激并氧化蛋白質和DNA[73]。

為使早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)期間血清維生素E維持在正常范圍，補充劑量應為2.8 mg/(kg·d)。一般來說，對嬰兒的建議為2.8～3.5 mg/(kg·d)，兒童患者最大劑量為7 mg/d[55]（表1、2）。由于目前嬰兒使用的脂肪乳劑中含有α-生育酚，若同時使用含維生素E在內(nèi)的多種維生素，其供給量明顯超過當前建議。Porcelli等[29]發(fā)現(xiàn)腸外營養(yǎng)維生素E常規(guī)推薦劑量僅對50%～80%的早產(chǎn)兒來說是足夠的。

作為保護措施，一些脂肪乳劑的α-生育酚含量比大豆油乳劑中的γ-生育酚含量高4～5倍。過去10年，進行了幾項隨機臨床研究來分析這些新型脂肪乳劑與經(jīng)典型脂肪乳劑在效果和耐受性上的差異。其中一些似乎是安全的，在早產(chǎn)兒和5個月至11歲的兒童中具有良好的耐受性[54,63,74]。富含ω-3多不飽和脂肪酸的混合乳劑相對于100%大豆油脂肪乳劑能提高血清維生素E水平；這些新型脂肪乳劑通過α-生育酚的抗氧化功能提高了患者的總抗氧化能力，從而保護肝功能和免疫功能及改善臨床結局[7,74-78]。使用橄欖油脂肪乳劑腸外營養(yǎng)的嬰兒，維生素E的狀態(tài)和血漿脂肪酸成分優(yōu)于使用大豆油脂肪乳劑的嬰兒，并且與母乳喂養(yǎng)的新生兒更相似，這種效果可能是由于橄欖油脂肪乳劑中的PUFA含量較低（20%）；因此，橄欖油脂肪乳劑可提高維生素E/多不飽和脂肪酸（Vit E/PUFA）比值[46,62,79-80]。據(jù)報道，這些脂肪乳劑在營養(yǎng)不良兒童中有降低氧化指數(shù)及抗炎的作用[62,79]。

膳食維生素E對預防非酒精性脂肪肝治療效果的研究獲得成功[81-82]。最近在早產(chǎn)仔豬中進行的一項研究表明，純魚油脂肪乳劑中的α-生育酚和添加到大豆油中的α-生育酚可防止腸外營養(yǎng)相關肝損害（PNALD）指標（血清、肝組織中膽汁和脂質）升高，從而得出結論，維生素E在預防腸外營養(yǎng)相關肝損害中起著重要的保護作用[83]。在最近的一項研究中，Shouroliakou等[27]發(fā)現(xiàn)，與使用標準脂肪乳劑的早產(chǎn)兒相比，在使用新型魚油脂肪乳劑14天后，早產(chǎn)兒具有更高的總抗氧化能力，說明ω-3多不飽和脂肪酸能夠減少氧化應激；此外，這些早產(chǎn)兒出院時膽紅素水平顯著降低。但是，尚不清楚為何維生素E或ω-3多不飽和脂肪酸能夠帶來這些益處[78]。

歐洲醫(yī)師經(jīng)常將維生素配制到脂肪乳劑中，用以在腸外營養(yǎng)中補充維生素，這樣可以減少脂肪乳劑中過氧化物的產(chǎn)生[84-85]。一種新型的可溶性維生素制劑，含有大豆油、甘油和卵磷脂，可用于嬰兒腸外營養(yǎng)，每支含有0.64 mL dl-α-生育酚，用法為1 mL/kg，最大單日劑量10 mL。每天使用的脂肪乳劑應考慮該制劑中的脂質含量[64]。有一種凍干制劑適用于嬰兒和11歲以下兒童，需配制后供靜脈內(nèi)給藥，5 mL凍干制劑能提供7 mg的dl-α-生育酚乙酸酯。應根據(jù)檢驗結果判斷維生素E缺乏或過量來調整每日劑量[30]。11歲以上兒童推薦劑量與成人一樣10 mL/d[65]。

最新Cochrane評價得出結論，每日靜脈注射固定劑量的維生素E是不可取的，因為血清生育酚水平與體質量之間存在反比關系。因此使用固定劑量小嬰兒有過量攝入的風險，而大嬰兒有缺乏風險[46,52]?；加卸棠c綜合征（SBS）的兒童在停用腸外營養(yǎng)后會面臨長時間不同營養(yǎng)素吸收障礙的特殊情況。因此，需要長期、定期監(jiān)測，強化營養(yǎng)管理，以防止各種營養(yǎng)素缺乏，比如維生素E[86]。然而，需要更多的研究來確定不同年齡的患兒腸外使用維生素E的安全劑量[6,29,55]。

總之，維生素E補充劑（作為多種維生素的一部分）和新型維生素制劑組合使用可導致給藥量是推薦量的2倍。目前的數(shù)據(jù)表明，嬰兒和11歲以下兒童可以通過腸外營養(yǎng)使用比以前推薦劑量（7 mg/d）更高的α-生育酚，不僅無不良反應，還保護了肝臟，并將維生素E維持在更好的狀態(tài)。因此，建議將使用腸外營養(yǎng)的嬰幼兒維生素E劑量增加至11 mg/d或11 IU/d。根據(jù)脂肪乳劑或多種維生素補充劑所提供的EPA和DHA的量，這個量似乎是安全和有益的。強烈建議根據(jù)嬰兒的狀況、臨床情況和正在使用的脂肪乳劑的類型，開展個性化腸外營養(yǎng)治療的研究。

9.3.4 維生素K

維生素K（葉綠醌）調節(jié)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化。蛋白C和蛋白S也依賴于維生素K。維生素K在骨鈣素合成中起作用，骨鈣素是骨形成的標志。凝血因子不能穿過胎盤。維生素K推薦劑量見表1、2。早產(chǎn)兒肌肉注射補充維生素K（1 mg），接著給予60 μg/d（＜1 000 g）和130 μg/d（＞ 1 000 g）的腸外營養(yǎng)，其血漿維生素K水平高于孕40周的新生兒[87]。如果早產(chǎn)兒每天80 μg/kg[88]的腸外維生素K供應，再聯(lián)合第1天的 1 mg肌注可能過量。在生命的最初幾周內(nèi)，較低的供應量就足夠了。目前一些多種維生素制劑中含有大量維生素K，接近100 μg/ kg（高于腸內(nèi)推薦攝入量的10倍），但臨床不良反應尚未見報道。另一方面，一些多種維生素制劑（例如 Cernevit?）中不含維生素K。特別是在治療早產(chǎn)兒和新生兒時應該考慮到這一點。FAO/WHO建議至少每天攝入維生素K 1 μg/kg[89]，這是保守估計維持凝血因子合成所需維生素K的劑量[90]。新生兒和嬰兒缺乏維生素K會發(fā)生胃腸道、皮膚、顱內(nèi)等出血。這類事件的風險因素包括：潛在疾病如囊性纖維化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、膽汁淤積（如膽道閉鎖），母體藥物（華法林、抗驚厥藥、抗結核藥物）和純母乳喂養(yǎng)[91]。

無法口服維生素K的新生兒或母親服用了干擾維生素K代謝的藥物時，出生時應靜脈注射或肌內(nèi)注射（因當?shù)卣叨悾?.1～0.2 mg/kg維生素K，確保每日攝入量充足，建議口服或腸外供給10～20 μg/(kg ·d)[92-93]。

維生素K狀況判斷：經(jīng)典的凝血試驗對維生素K缺乏癥診斷并非特異性。測量富含三酰甘油的脂蛋白攜帶的維生素K反映了近期食物中的攝入量，應該在禁食的個體中測量。對于有風險的患者群體，異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）似乎是判斷亞臨床維生素K缺乏的有效標志物[90]。

9.4 水溶性維生素（維生素B族、維生素C、煙酸、泛酸、生物素和葉酸）

目前腸外的推薦劑量是專家基于腸外和腸內(nèi)攝入的生化反應比較差異而提出的建議。通常，每日腸外水溶性維生素劑量比每日口服推薦的允許量高幾倍（由于需要量和尿排泄增加）。因為缺乏該領域的隨機對照試驗，并且在臨床實踐中沒有明顯的不良反應，所以建議維持之前推薦的劑量[1-3]。但是，對于硫胺素（維生素B1），早產(chǎn)兒的需求可能高于先前的推薦量[94]。

水溶性維生素必須定期規(guī)律給藥，除了維生素B12，都不會大量儲存。過多的劑量由腎臟排泄，幾乎沒有毒性。足月兒和兒童似乎可適應維生素攝入量的巨大變化。相比之下，＜1 500 g的嬰兒出現(xiàn)某些維生素顯著升高而其他維生素則降低，表明這些嬰兒對高劑量或低劑量攝入的適應能力較低[95-96]。因此，可能需要為低出生體質量兒開發(fā)特定的維生素制劑[1-2,97]。根據(jù)生產(chǎn)者的建議，一些小兒多種維生素制劑也可以減量后用于＜3 kg或1 kg的嬰兒。一些水溶性維生素（如維生素B1、B6、B12和C）也有腸外應用的單一產(chǎn)品。

多種維生素與脂肪乳劑混合應用是一種減少脂質過氧化同時限制維生素損失的實用方法[98-99]。用于新生兒的兒科腸外配方中的維生素B1、B2、B6和C在2～8 ℃下儲存72小時內(nèi)是穩(wěn)定的。當在25 ℃下儲存時，維生素C在48小時后呈現(xiàn)不穩(wěn)定性[100]。

9.4.1 維生素C

維生素C（抗壞血酸）是許多酶的輔酶和強抗氧化劑。成人體內(nèi)平均含量為1 500 mg，每天消耗40～60 mg。成人維生素C需要量通常根據(jù)血清濃度和藥代動力學數(shù)據(jù)確定[101]，但早產(chǎn)兒、足月兒和大齡兒童的需要量尚不清楚。炎癥性疾病需要更多的維生素C以維持正常的血清濃度[101]。維生素C缺乏沒有明確的臨床指標。壞血病通常與嚴重營養(yǎng)不良相關，是維生素C耗盡或幾乎耗盡的結果，在西方社會中非常罕見。

早產(chǎn)兒出生4周內(nèi)每天輸注維生素C 48 mg/kg，會使血清濃度顯著高于足月兒或大齡兒童[102]。每天100 mg/kg維生素C腸外給藥7天使血清濃度達臍動脈血水平的2倍[103]。一項研究表明，對于大多數(shù)早產(chǎn)兒，25 mg/(kg·d)的劑量是足夠的[94]。超早產(chǎn)兒的一項隨機對照試驗表明，在生命的最初28天內(nèi)，補充較多或較少維生素C沒有顯著的有利或有害影響[104]。因此，建議早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)中添加15～25 mg/(kg·d)的維生素C[105]。見表1、2。

9.4.2 硫胺素（維生素 B1）

焦磷酸硫胺素參與碳水化合物和脂質代謝，其需要量取決于碳水化合物的攝入量。硫胺素缺乏可導致腳氣病，其是一種伴有神經(jīng)和心血管癥狀的疾病。在使用腸外營養(yǎng)的嬰幼兒中，硫胺素缺乏可引起嚴重的乳酸性酸中毒，而發(fā)生Wernicke腦病甚至會在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)死亡[105-109]。腹部手術后使用不含硫胺素的外周腸外營養(yǎng)的患兒，術后第3天硫胺素濃度即低于正常范圍[110]。早產(chǎn)兒每天腸外給予780 μg/kg硫胺素會使血漿中硫胺素含量比臍帶血高10倍[102]，因而建議使用較低的腸外供給量（每天200～350 μg/kg）。但Friel等[94]不支持這項建議，在其研究中，腸外和腸內(nèi)平均每天攝入510 μg/kg的硫胺素以維持正常的硫胺素功能狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)血漿中略低于臍帶血濃度[94]。因此，目前對早產(chǎn)兒每天200～350 μg/kg的腸外注射劑量可能太低，每天劑量高達500 μg/kg似乎更合適，但仍需要進一步的研究。維生素 B1推薦量見表1、2。

9.4.3 核黃素（維生素B2）

核黃素參與能量代謝，其需要量與蛋白質攝入量有關。核黃素含量高低可通過測量血漿濃度和紅細胞谷胱甘肽還原酶試驗來評估。核黃素缺乏的臨床表現(xiàn)包括黏膜充血、口腔炎、皮炎、眼部疾病和貧血。核黃素對維持維生素B6和煙酸的正常功能也很重要。核黃素在腸外營養(yǎng)中迅速被光降解。一項研究顯示早產(chǎn)兒腸內(nèi)和腸外聯(lián)合使用核黃素的耐受劑量達624 μg/(kg·d)[94]。但是，已有多項證據(jù)提示，腸外應用核黃素劑量高于281～500 μg/(kg·d)超出了需要量[17,111-113]，因此，早產(chǎn)兒0.15～0.2 mg/(kg·d)的推薦劑量保持不變（表1、2）。雖然根據(jù)Greene等[2]的建議，1.4 mg/d核黃素的推薦劑量，高出了足月兒和兒童的需要量，但由于缺乏毒性和實際需要量的研究，該推薦劑量仍維持不變。但是，一些使用腸外途徑補充維生素B2的極低出生體質量兒血漿核黃素含量高出了臍血濃度的50倍。核黃素水平過高并無益處，因為核黃素的光降解產(chǎn)物可能是造成細胞損傷的氧化劑來源[30]。大量核黃素（65%）會發(fā)生光降解，可以將水溶性維生素溶液添加至脂質溶液中使損失減半，此外，可使用避光輸液器進一步減少損失[98]。有關嬰兒、兒童核黃素毒性癥狀和體征的數(shù)據(jù)不充分。尚未確定核黃素在嬰兒、兒童腸外營養(yǎng)中的需要量。在極低出生體質量兒中，目前研究發(fā)現(xiàn)出生后補充核黃素會提高其血漿水平。Porcelli等[30]提出極低出生體質量兒使用維生素的改良方案，即通過脂肪乳劑中混入維生素以供給0.19～0.35 mg/(kg·d)的核黃素，生后第一個月血漿核黃素水平為（133.3±9.9）ng/mL， 與使用0.42～0.75 mg/(kg·d)的標準組相比，這種改良方案使血漿核黃素水平降低37%。核黃素攝入量與血漿核黃素濃度直接相關，因此極低出生體質量兒的血漿核黃素濃度至少在生后1個月期間部分依賴于使用劑量。

9.4.4 吡哆醇 (維生素B6)

維生素B6有多種不同形式,如吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺和磷酸吡哆醛（活性形式）[94]。吡哆醇是超過100種酶的輔酶，這些酶主要參與糖酵解、糖異生、氨基酸代謝，包括轉氨基、脫氨基、氨基酸在神經(jīng)遞質（多巴胺、血清素、谷氨酸等）中的脫羧作用[94,115-116]以及免疫系統(tǒng)的發(fā)育[114]。它在合成鞘磷脂、血紅蛋白、基因表達中也是必不可少的[114-115]。

嬰兒、兒童維生素B6缺乏與皮炎、貧血、癲癇發(fā)作、抑郁、腦病、免疫功能下降和高同型半胱氨酸血癥（S-腺苷同型半胱氨酸累積導致）有關[94,114]。過量補充維生素B6會導致感覺神經(jīng)纖維軸突變性，而引發(fā)疼痛性神經(jīng)病和皮膚損傷[114,116]。早產(chǎn)兒的維生素B6相關酶系統(tǒng)高度不成熟。已經(jīng)有報道顯示，早產(chǎn)兒和足月兒之間維生素B6穩(wěn)態(tài)存在差異。新生兒癲癇和維生素B6缺乏癥的診斷和治療應考慮到這一差異[115]。吡哆醇在治療某些新生兒癲癇發(fā)作和高胱氨酸尿癥中具有確定療效。但是，尚無系統(tǒng)評價可指導維生素B6在治療周圍神經(jīng)病變中的最大安全劑量和臨床效用[116-117]。

尚不清楚嬰兒、兒童維生素B6腸外補充的適宜劑量。ESPGHAN 2005指南建議嬰兒劑量為0.15～0.2 mg/(kg·d)，兒童劑量為1.0 mg/(kg·d)（表1、2）。由于潛在毒性，嬰兒應避免攝入超過1.0 mg/(kg·d)[49]。早產(chǎn)兒可以耐受相對較高的攝入量[49,94]，但這些研究不足以改變當前建議。

9.4.5 鈷胺素（維生素B12）

維生素B12是一種有機金屬絡合物，參與DNA核苷酸合成相關的代謝反應。0.6 μg/(kg·d)的維生素B12攝入量可提高其血漿水平[102]。目前推薦劑量的合理性仍有待確認。回腸末端切除術后的嬰兒、兒童存在維生素B12缺乏的風險，通常表現(xiàn)為血液系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。胃切除術或減肥手術后的患者也有維生素B12缺乏的風險。一項隨機對照研究顯示，在促紅細胞生成素、鐵和葉酸使用的同時添加維生素B12似乎有助于提高早產(chǎn)兒貧血的治療效果[118]。維生素B12推薦量見表1、2。

9.4.6 煙酸（維生素PP）

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸是電子傳遞和能量代謝的輔酶，它們的合成需要煙酸的參與。煙酸缺乏造成糙皮病，以皮膚、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為特征。類癌綜合征也可發(fā)生煙酸缺乏癥。沒有關于煙酸毒性的報道。高劑量（3～9 g/d）的煙酸可引起面色潮紅、惡心、嘔吐、肝毒性、視力模糊和糖耐量降低[9]。由于無更新的數(shù)據(jù)支持，需要進一步研究確認當前推薦建議在超低出生體質量兒中的合理性。推薦量見表1、2。

9.4.7 泛酸（維生素B5）

泛酸（維生素B5）是輔酶A合成所必需的，對脂肪酸代謝至關重要。很少有關于人類泛酸缺乏的報道。由于缺乏科學證據(jù)，尚不清楚嬰兒、兒童對泛酸的需求。因此，腸外營養(yǎng)添加泛酸的推薦建議通常僅基于專家意見[9,119]。推薦量見表1、2。

9.4.8 生物素

長期使用不含生物素的腸外營養(yǎng)及廣譜抗生素會導致嗜睡、肌張力過低、易激惹、脫發(fā)、皮炎、厭食、面色蒼白、舌炎、惡心、感覺過敏、肌肉疼痛，以及血清膽固醇、膽色素升高。在短腸綜合征患兒中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了由于繼發(fā)性生物素缺乏引起的反復乳酸性酸中毒[120]。尚無與生物素有關的毒性報道，當前建議的合理性仍需確認。推薦量見表1、2。

9.4.9 葉酸

葉酸（也稱維生素M、維生素B9、維生素Bc、蝶酰-L-谷氨酸、蝶酰單谷氨酸等）是一種水溶性維生素。葉酸由蝶啶環(huán)與對氨基苯甲酸以及1個或多個谷氨酸殘基連接組成。食物中葉酸聚谷氨酸鹽被水解成單谷氨酸鹽的形式。葉酸的重要生物學意義在于四氫葉酸和其他衍生物能夠在肝臟中轉化為二氫葉酸[117,121]。

葉酸對人類至關重要，可作為某些生物反應的輔酶[122]，在嘌呤和嘧啶的生物合成、細胞有絲分裂、某些氨基酸的代謝如組氨酸分解代謝中必不可少[49,123]。葉酸參與一碳代謝的調節(jié)，為DNA甲基化和組蛋白生物合成提供甲基，從而影響基因表達、神經(jīng)遞質合成和DNA修復；在協(xié)助細胞迅速分裂和生長方面有重要作用，因而對胎兒發(fā)育和生長也是至關重要[118,124]。但是尚不清楚葉酸在發(fā)育過程中建立個體DNA甲基化狀態(tài)的作用，也未涉及對生命全過程中的甲基化狀態(tài)的影響，以及對長期健康的影響。

早產(chǎn)兒出生后2～3個月血清葉酸較低，特別是在快速生長期間對葉酸的需求很高。幾個因素（快速生長、紅細胞生成增加、使用抗生素、使用抗驚厥藥、腸道吸收不良等）可能會造成肝臟儲存的葉酸減少，從而導致葉酸缺乏。影響出生后第一個月血清葉酸水平的最重要因素是妊娠期母親葉酸的補充量以及母親是否吸煙[123，125]。

葉酸可以刺激造血系統(tǒng)，用于防治嬰兒、兒童及成人的葉酸缺乏和巨幼紅細胞性貧血[118,126]。葉酸缺乏通常伴有血清和紅細胞水平降低。葉酸缺乏造成酶活性降低引起高同型半胱氨酸血癥[117]。在孕婦中，高同型半胱氨酸水平與低生育力、先天性發(fā)育畸形、先兆子癇、胎兒生長受限、流產(chǎn)、妊娠糖尿病、胎膜早破、胎盤早剝和唐氏綜合征有關。母體葉酸攝入與后代高同型半胱氨酸呈負相關，高同型半胱氨酸水平與喂養(yǎng)方式有關，尤其是腸外營養(yǎng)的早產(chǎn)兒[127]。兒童高同型半胱氨酸與缺血性卒中、腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質軟化、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和壞死性小腸結腸炎有關[127]。

一般認為葉酸對人體沒有毒性作用。早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)添加高劑量葉酸在2個月內(nèi)沒有葉酸缺乏的風險。但是，較高的所謂藥理劑量可以掩蓋惡性貧血的神經(jīng)學表現(xiàn)，并降低抗驚厥藥物的療效[123]。

建議常規(guī)補充葉酸以預防早產(chǎn)兒葉酸缺乏的發(fā)生。由于可以使用新型腸外營養(yǎng)產(chǎn)品和含有葉酸的早產(chǎn)兒配方，額外的葉酸補充劑量成為爭議點[123]。促紅細胞生成素治療是預防和治療早產(chǎn)兒貧血的有效方法，但會增加葉酸缺乏。因此，ESPGHAN推薦了特定劑量的維生素B12和葉酸聯(lián)合治療，以增強紅細胞生成。根據(jù)ESPGHAN 2005指南，嬰兒腸外營養(yǎng)當前推薦葉酸劑量為56 μg/(kg·d)，兒童為140 μg/d[49]（表1、2）。在需要時，作為改善促紅細胞生成素的治療，腸外營養(yǎng)劑量為35～100 μg/(kg·d)[118,123]。因為文獻研究數(shù)量和類型有限，仍需要進一步研究[49,124]， 因此仍保持目前的推薦意見。

表3A 歐洲和美國市場上可用于腸外使用的多種維生素產(chǎn)品(按字母順序排列)

表3B 歐洲和美國市場上可腸外使用的單一維生素產(chǎn)品

表4A 中國市場上可腸外使用的多種維生素產(chǎn)品

表4B 中國市場上可腸外使用的單一維生素產(chǎn)品

9.5 國內(nèi)外維生素產(chǎn)品

表3列出了歐洲和美國市場上可腸外使用的多種維生素和單一維生素產(chǎn)品（部分基于參考文獻[9]）。表4為中國市場上可見用于腸外營養(yǎng)的維生素制劑（單品/復合）。