馬天翔馬轉(zhuǎn)霞許愛(ài)霞 孫嵐萍 顧志榮* 石 磊 祁 梅葛 斌*

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州730000； 2.甘肅省人民醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州730000）

消風(fēng)止癢方是甘肅省人民醫(yī)院用于治療蕁麻疹的臨床經(jīng)驗(yàn)方，由生地、白茅根、苦參、荊芥、防風(fēng)、僵蠶、當(dāng)歸、何首烏等12 味藥材組成，對(duì)于風(fēng)、濕、熱三者結(jié)合而為患的蕁麻疹療效顯著，臨床以湯劑形式應(yīng)用多年。為避免傳統(tǒng)湯劑煎煮費(fèi)時(shí)、繁瑣、耗能，不易攜帶，服藥體積大，服藥時(shí)間、劑量、次數(shù)難以精確化等問(wèn)題［1?3］，本實(shí)驗(yàn)擬將該方水提后開(kāi)發(fā)為顆粒劑。

目前，在顆粒劑成型工藝研究中的指標(biāo)賦權(quán)以主觀賦權(quán)法為主，但人為因素對(duì)結(jié)果影響較大。本實(shí)驗(yàn)采用正交試驗(yàn)，以G1 法與熵權(quán)法的組合賦權(quán)法結(jié)合多指標(biāo)優(yōu)化消風(fēng)止癢顆粒成型工藝，以期最大限度減少信息損失，制得安全穩(wěn)定的制劑。

1 材料

1.1 儀器 LHH?250GSP?UV 綜合藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱、DHG?9140A 電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；AL204 電子天平（萬(wàn)分之一，瑞士梅特勒?托利多公司）；YC?1000 實(shí)驗(yàn)室噴霧制粒包衣機(jī)（上海雅程儀器設(shè)備有限公司）；DD?5M 低速離心機(jī)（湘儀離心機(jī)儀器有限公司）。

1.2 試劑與藥物 生地黃、荊芥、防風(fēng)、當(dāng)歸、苦參、蟬衣、僵蠶等12 味中藥飲片均購(gòu)于甘肅隴脈藥材有限公司，經(jīng)甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室李碩副教授鑒定為正品，均符合2015年版《中國(guó)藥典》 一部相關(guān)規(guī)定。預(yù)膠化淀粉、麥芽糊精、微晶纖維素、聚維酮、甘露醇均為藥用級(jí)；乙醇為分析純（天津市富宇精細(xì)化工有限公司，批號(hào)20190112）。

2 方法與結(jié)果

2.1 顆粒制備 按照消風(fēng)止癢方配比稱(chēng)取藥材，加入15倍量水浸泡過(guò)夜，提取2 次，每次100 min，趁熱過(guò)濾，合并濾液，濃縮至300 mL，噴霧干燥后制得干燥恒重粉末，置于干燥器中貯存?zhèn)溆?。按相?yīng)藥粉輔料比例混合制成軟材（“握之成團(tuán)，觸之即散”）［4］，過(guò)20 目篩制得濕顆粒，80 ℃下烘干，整粒，即得。

2.2 指標(biāo)測(cè)定

2.2.1 成型性 參考文獻(xiàn)［5］報(bào)道，以能通過(guò)1號(hào)篩但不能通過(guò)5號(hào)篩的顆粒為合格顆粒，計(jì)算成型率，公式為成型率＝（合格顆粒質(zhì)量／總顆粒質(zhì)量）×100%。

2.2.2 吸濕性 參考文獻(xiàn)［6］報(bào)道，取干燥恒重的5 mL具塞玻璃扁稱(chēng)量瓶，于實(shí)驗(yàn)前1 d 放入綜合藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱［溫度（25±0.5）℃、相對(duì)濕度（80±2）%］中飽和24 h，取顆粒約2 g，放入已飽和好的稱(chēng)量瓶底部，輕搖使其分布均勻，精密稱(chēng)定質(zhì)量后開(kāi)蓋，放入藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，48 h 后稱(chēng)定質(zhì)量，計(jì)算吸濕率，公式為吸濕率＝［（吸濕后顆粒質(zhì)量－吸濕前顆粒質(zhì)量）／吸濕前顆粒質(zhì)量］×100%。

2.2.3 休止角 參考文獻(xiàn)［7］報(bào)道，采用固體漏斗法。取3 只漏斗，將其串聯(lián)后固定于平放的坐標(biāo)紙上，高度為1 cm，將顆粒由漏斗壁倒入最高處漏斗口中，待坐標(biāo)紙上顆粒椎體頂端觸及漏斗下延時(shí)停止（高度計(jì)為H），記錄錐體底部直徑為2R，計(jì)算休止角α，公式為α ＝arctan（H／R），重復(fù)5 次，取平均值。

2.2.4 堆密度 參考文獻(xiàn)［8］報(bào)道，將成型顆粒置于干燥量筒中，輕輕振動(dòng)，記錄體積為1 mL，稱(chēng)定成型顆粒質(zhì)量，計(jì)算堆密度，公式為堆密度＝成型顆粒質(zhì)量／成型顆粒體積。

2.2.5 溶化率 參考文獻(xiàn)［9］報(bào)道，50 mL 離心管干燥至恒重，精密稱(chēng)取1 g 顆粒至離心管中，加入20 mL 沸水?dāng)嚢枵駬u，4 000 r／min 離心10 min，棄上清液，80 ℃下殘?jiān)娓芍梁阒?，精密稱(chēng)定質(zhì)量，計(jì)算溶化率，公式為溶化率＝（溶化顆粒質(zhì)量／總顆粒質(zhì)量）×100%。

2.3 輔料篩選 通過(guò)文獻(xiàn)查閱，初步選擇預(yù)膠化淀粉、麥芽糊精、微晶纖維素、聚維酮、甘露醇作為輔料進(jìn)行篩選。設(shè)定藥輔比例為1∶1，同時(shí)因藥粉黏性較大，故選擇95%乙醇作為潤(rùn)濕劑，制備顆粒，測(cè)定其成型率（A）、溶化率（B）、堆密度（C）、休止角（D）、吸濕率（E）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 輔料篩選結(jié)果

聚維酮作為輔料在制粒過(guò)程中極易黏篩，難以成型，故不予考慮；其他4種輔料休止角、堆密度差異不大，但預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素成型率、吸濕率明顯優(yōu)于其他輔料，麥芽糊精溶化率明顯優(yōu)于其他輔料?？紤]到成型率、吸濕率、溶化率、經(jīng)濟(jì)性等因素，最終確定預(yù)膠化淀粉、麥芽糊精作為輔料。

2.4 單因素試驗(yàn)

2.4.1 95%乙醇用量 固定藥輔比為1∶1.5，麥芽糊精與預(yù)膠化淀粉比例為1∶1.5，分別以95% 乙醇用量26%、30%、34%、38%、40%、42%（占藥粉與輔料質(zhì)量的比例）制軟材，過(guò)20 目篩制濕顆粒，80 ℃下烘干，測(cè)定吸濕性、溶化性、成型性。結(jié)果，95%乙醇用量為40% 時(shí)綜合評(píng)分最高，確定其正交試驗(yàn)范圍為37%～43%。

2.4.2 藥輔比 固定95%乙醇用量為40%，麥芽糊精與預(yù)膠化淀粉比例為1∶1.5，分別以藥輔比1∶0.5、1∶0.75、1∶1、1∶1.25、1∶1.5 制軟材，過(guò)20 目篩制濕顆粒，80 ℃下烘干，測(cè)定吸濕率、溶化率、成型率。結(jié)果，藥輔比例為1∶1 時(shí)綜合評(píng)分最高，確定其正交試驗(yàn)范圍為1∶0.75～1∶1.25。

2.4.3 麥芽糊精與預(yù)膠化淀粉比例 固定95%乙醇用量為40%，藥輔比為1∶1，分別以麥芽糊精與預(yù)膠化淀粉比例1∶0.5、1∶0.75、1∶1、1∶1.25、1∶1.5 制軟材，過(guò)20目篩制濕顆粒，80 ℃下烘干，測(cè)定吸濕率、溶化率、成型率。結(jié)果，麥芽糊精與預(yù)膠化淀粉比例為1∶1.25 時(shí)綜合評(píng)分最高，確定其正交試驗(yàn)范圍為1∶1～1∶1.5。

2.5 正交試驗(yàn) 在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，以藥輔比（a）、乙醇用量（b）、麥芽糊精與預(yù)膠化淀粉比例（c）為影響因素，成型率（A）、溶化率（B）、堆密度（C）、休止角（D）、吸濕率（E）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行歸一化后計(jì)算綜合評(píng)分（M），采用L9（34）正交設(shè)計(jì)安排試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表2。由此可知，各因素影響程度依次為a＞c＞b，最優(yōu)工藝為a2b1c2，即藥輔比1∶1，乙醇用量37%，麥芽糊精與預(yù)膠化淀粉比例1∶1.25。

表2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

根據(jù)G1 法［10?11］，確定各評(píng)價(jià)指標(biāo)重要程度依次為E＞A＞B＞D＞C。對(duì)相鄰兩指標(biāo)之間的相對(duì)重要程度（rk）進(jìn)行賦值，rk越大，則前1 項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)于后1 項(xiàng)指標(biāo)越重要，當(dāng)其等于1 時(shí)則2 項(xiàng)指標(biāo)同樣重要，具體賦值為r2＝1.4，r3＝1.0，r4＝1.6，r5＝1.2，通過(guò)式（1）計(jì)算主觀權(quán)重值（w1）。根據(jù)熵權(quán)法，通過(guò)式（2）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化，式（3）計(jì)算熵值（Hi），式（4）計(jì)算客觀權(quán)重值（w2），式（5）計(jì)算組合權(quán)重（w），見(jiàn)表3。

表3 各指標(biāo)權(quán)重值

2.6 驗(yàn)證試驗(yàn) 稱(chēng)取3 份藥粉，按照優(yōu)化工藝制備3 批顆粒，進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表4，可知顆粒成型率、溶化率、休止角、堆密度、吸濕率良好，工藝穩(wěn)定可靠。

表4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果（n＝3）

2.7 臨界相對(duì)濕度測(cè)定 參考文獻(xiàn)［12?13］報(bào)道，按表5 在棕色玻璃干燥器中配置7種鹽過(guò)飽和溶液，室溫下放置48 h，使其內(nèi)部濕度平衡形成不同相對(duì)濕度的環(huán)境，取干燥至恒重的顆粒2 g，置于恒重稱(chēng)量瓶中，均勻攤開(kāi)，開(kāi)蓋放于濕度不同的干燥器中，室溫下放置48 h 后精密稱(chēng)定質(zhì)量，計(jì)算吸濕率。以吸濕率為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)繪制曲線，在吸濕曲線前后拐點(diǎn)處做切線，兩切線交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)為臨界相對(duì)濕度，結(jié)果見(jiàn)圖1。由此可知，曲線前拐點(diǎn)、后拐點(diǎn)處切線的直線方程分別為Y＝0.067 6X＋0.849 9、Y＝0.796 6X－ 49.476 9，臨界相對(duì)濕度為69.03%，故建議生產(chǎn)環(huán)境相對(duì)濕度控制在70%以下。

表5 顆粒吸濕率測(cè)定結(jié)果

圖1 顆粒吸濕曲線

3 討論

消風(fēng)止癢方日服生藥量為133 g，劑量較大，故將其制成穩(wěn)定性好、載藥量大的顆粒劑，這樣既保持了湯劑吸收快、作用迅速的優(yōu)點(diǎn)，又克服了湯劑煎煮不便、服用量大、易霉敗變質(zhì)等缺點(diǎn)。

消風(fēng)止癢方水提物的干燥粉末吸濕率大，流動(dòng)性差，在制成顆粒劑時(shí)要加入合適輔料來(lái)改善藥粉特性。麥芽糊精具有流動(dòng)性好，溶解性能好，不易吸潮等特點(diǎn)；預(yù)膠化淀粉是淀粉通過(guò)物理方法加工，改善流動(dòng)性、可壓性制得［14］，具有良好的可壓性，便于成型，兩者相較于其他輔料價(jià)格更便宜，聯(lián)合使用可降低顆粒吸濕率，提高成型率、溶化率。顆粒劑中潤(rùn)濕劑常選用水或不同體積分?jǐn)?shù)乙醇，而本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，藥物粉末吸濕率大，黏性大，難以制粒，故考察了不同體積分?jǐn)?shù)乙醇作為潤(rùn)濕劑，最終確定為95%。

在中藥制劑工藝研究中，如何對(duì)多指標(biāo)賦權(quán)，使賦權(quán)過(guò)程兼顧主觀解釋性與客觀準(zhǔn)確性，這對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確性和合理性起著重要作用。本實(shí)驗(yàn)采用G1 法與熵權(quán)法相結(jié)合的主客觀組合賦權(quán)方法，不僅減少了前者人為因素影響，也避免了后者對(duì)數(shù)據(jù)的過(guò)度依賴(lài)，最后優(yōu)選的消風(fēng)止癢顆粒成型工藝更科學(xué)合理。