丁棋柯 戴 瑋 吳媛媛 王 東

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州310053； 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州310053； 3.浙江綠城心血管病醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 杭州310012）

非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是目前中國乃至全世界都較為常見的慢性肝損傷性疾病，缺少相關(guān)干預(yù)措施的患者可以從一開始不易被自身察覺的非酒精性脂肪肝進行性發(fā)展為情況較為復(fù)雜的非酒精性脂肪肝炎（NASH），NASH 可以造成隨后的肝臟纖維化，嚴重的可能會導(dǎo)致肝癌，有著相當(dāng)大的臨床和經(jīng)濟負擔(dān)［1?2］。NAFLD 的發(fā)病機制目前仍不是非常明確，促進NAFLD 發(fā)生和發(fā)展的因素包括肝組織當(dāng)中與脂質(zhì)合成有關(guān)基因的異常表達、過度堆積的活性氧所致的線粒體功能損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激相關(guān)反應(yīng)、機體有關(guān)組織發(fā)生胰島素抵抗（IR）、肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)、肝細胞發(fā)生凋亡等［1］。然而，目前除了控制熱量的攝入和保持一定量的運動，并沒有治療NAFLD 的特效藥物。

黃芪是目前最常用的中藥之一，被廣泛應(yīng)用于咖啡、茶替代品以及食品當(dāng)中，中國的黃芪大棗枸杞茶作為著名的抗癌茶，飲用后能夠增強機體免疫力［3］。黃芪甲苷作為中國傳統(tǒng)中藥黃芪的主要有效活性物質(zhì)，其分子式已被證實為C41H68O14，具有抑制脂質(zhì)合成相關(guān)基因的異常表達、提高抗氧化應(yīng)激能力、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度、緩解IR、減輕炎癥反應(yīng)和抑制細胞凋亡等方面的作用［4?7］。非酒精性脂肪肝病是代謝綜合征的慢性肝臟表現(xiàn)，主要特征是肝臟發(fā)生脂肪沉積，經(jīng)HE 染色后在光學(xué)顯微鏡下可表現(xiàn)為巨大的脂肪空泡［1］。許多研究表明黃芪甲苷可以改善脂質(zhì)代謝紊亂，減少肝臟脂質(zhì)的過度積累，具有保護肝臟的作用［8］，但是，黃芪甲苷治療NAFLD 的具體機制仍然存在相關(guān)的空缺。課題組就近年來黃芪甲苷通過抗脂質(zhì)合成相關(guān)基因異常表達、抗氧化應(yīng)激、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的程度、緩解IR、抑制炎癥相關(guān)因子的表達、防止細胞發(fā)生凋亡等方面的機制研究進行整理歸納，以期為黃芪甲苷治療NAFLD的實際應(yīng)用提供科學(xué)且可靠的依據(jù)。

1 黃芪甲苷能夠減少肝臟脂肪合成，防止發(fā)生脂肪變性

1.1 黃芪甲苷激活A(yù)MPK 從而抑制SREBP?1c 及其靶基因的表達 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP?1c）被認為是與脂質(zhì)相關(guān)分子表達有關(guān)的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在肝臟脂質(zhì)相關(guān)分子的合成代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，有研究表明SREBP?1c 在細胞內(nèi)的含量增加能夠促進脂質(zhì)有關(guān)分子的合成［9］。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一種目前較為常見的蛋白激酶，可以使下游相關(guān)分子的絲氨酸或蘇氨酸發(fā)生磷酸化改變，從而改變其活性，當(dāng)AMPK 被激活時，細胞內(nèi)分解代謝往往會顯著增強，因此被認為是細胞中的“能量感受器”［10］。AMPK 已被證明是SREBP?1c 的上游激酶，當(dāng)AMPK 被激活時，SREBP?1c 在細胞內(nèi)的含量顯著減少，從而降低其發(fā)生脂肪變性的可能［11］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能夠通過激活A(yù)MPK 通路來抑制SREBP?1c 及其下游靶基因硬脂酰輔酶A 去飽和酶、乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）的表達，從而能夠顯著緩解肝細胞由于脂肪變性造成細胞不斷膨脹甚至破裂的危險情況［6］。此外，黃芪甲苷通過激活A(yù)MPK 使SREBP?1c 在Ser372 上發(fā)生磷酸化，抑制SREBP?1c 的蛋白水解和核異位，從而下調(diào)細胞核當(dāng)中SREBP?1c 的含量，有效減少了原本過度積累在肝組織細胞中的脂肪［12?13］。這些研究結(jié)果表明，黃芪甲苷通過激活A(yù)MPK 抑制SREBP?1c 及其靶基因的表達，從而改善肝臟脂肪變性的情況。

1.2 黃芪甲苷激活A(yù)MPK 從而抑制FoxO1 及其靶基因的表達 叉頭框蛋白O1（FoxO1）參與脂質(zhì)代謝，當(dāng)其表達增強時可以促進肝臟脂肪的積累，在NAFLD 的病情進展中起到關(guān)鍵的作用［14］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在FoxO1 表達增強的肝組織細胞當(dāng)中，SREBP?1c、ACC、FAS 等與脂質(zhì)合成相關(guān)的分子水平有著明顯的升高［15］。此外，激活A(yù)MPK 可抑制FoxO1 的表達，緩解肝臟脂肪變性［16?17］。黃芪甲苷通過調(diào)控AMPK／FoxO1 信號通路，減少SREBP?1c、FAS、ACC 等與脂肪合成有關(guān)因子的表達，緩解肝臟脂肪變性的程度［6，16］。這些研究結(jié)果表明，黃芪甲苷可能通過激活A(yù)MPK 抑制FoxO1 及其靶基因的表達，減少肝臟脂肪積累。

2 黃芪甲苷可以提高肝臟抗氧化應(yīng)激能力

在長期的高糖高脂飲食習(xí)慣下，肝臟會增加攝取過多存在于循環(huán)血液中的可發(fā)生異位沉積的游離脂肪酸（FFA），從而導(dǎo)致肝臟氧化與抗氧化作用失衡，線粒體活性氧（ROS）大量堆積，因此引起肝臟劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，過量的ROS 可以使肝臟的線粒體功能發(fā)生障礙，使其遭受嚴重損傷，肝臟脂質(zhì)相關(guān)分子沉積的情況進一步加?。?8］。

核因子E2 相關(guān)因子?2（Nrf2）是一種能夠體現(xiàn)機體應(yīng)對氧化損傷能力的標志性物質(zhì)，在正常情況下，Nrf2 與胞質(zhì)蛋白伴侶分子（Keap1）結(jié)合，以復(fù)合物的狀態(tài)存在于細胞核外，處于一種相對穩(wěn)定的狀態(tài)；當(dāng)細胞感受到來自外界的有害危險信號時，原本存在于細胞質(zhì)當(dāng)中的Nrf2 即與Keap1 發(fā)生解離，進而轉(zhuǎn)移進入細胞核，促進其調(diào)控的抗氧化相關(guān)蛋白酶的表達，而其中就包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶（CAT）等重要的抗氧化物質(zhì)，從而提高細胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的水平［19］。

AMPK 作為一種內(nèi)源性的中樞代謝傳感器，起著調(diào)控細胞能量代謝的作用，能夠降低代謝性相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險，并且在抗氧化應(yīng)激方面也意義重大［20?21］。相關(guān)研究表明，激活A(yù)MPK 通路可以促進Nrf2 及其調(diào)控的靶基因的表達，從而能夠提高細胞當(dāng)中GSH 的水平，增強機體抵抗氧化損傷的能力［22］。此外，發(fā)生氧化應(yīng)激的細胞中會積累過量的ROS，然而過量的ROS 會抑制AMPK 的活性，GSH 可以清除過量的ROS，也可以使AMPK 發(fā)生S?谷胱甘肽化從而進一步增強AMPK 的活性，緩解氧化應(yīng)激［23］。

研究表明，黃芪甲苷通過激活A(yù)MPK／Nrf2 信號通路，使得肝臟GSH、SOD 增多，緩解了肝臟氧化應(yīng)激的程度，改善脂質(zhì)有關(guān)分子過度沉積的情況［6，24］。這些研究結(jié)果證明，黃芪甲苷可以通過激活A(yù)MPK／Nrf2 相關(guān)分子途徑，抑制ROS 在細胞內(nèi)過量堆積的情況，減輕氧化應(yīng)激帶來的不可逆損害和增強機體抵御氧化損傷的能力，從而緩解肝臟脂肪變性的程度。上述相關(guān)機制見圖1。

圖1 黃芪甲苷提高肝臟抗氧化應(yīng)激能力的作用機制

3 黃芪甲苷可以減輕肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的程度

當(dāng)肝臟中脂質(zhì)相關(guān)分子發(fā)生過度積累時，其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)原本穩(wěn)定的狀態(tài)遭到損害，從而發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）相關(guān)代償反應(yīng)，造成葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、C／EBP同源蛋白（CHOP）和磷酸化的促肽激酶樣ER 激酶（p?PERK）等與ERS 相關(guān)的特征性蛋白表達增強，使得肝臟脂質(zhì)相關(guān)分子過度積累的不良情況又進一步地加劇［25?26］。ERS 和肝臟脂肪變性兩者之間相互影響，二者在某種意義上來說形成了一種惡性循環(huán)的關(guān)系，加快了疾病的發(fā)展［27］。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GRP78 過表達以后，SREBP?1c 的活性增強，其下游相關(guān)分子ACC、FAS、硬脂酰輔酶A 去飽和酶的基因表達也顯著增強，促使肝細胞發(fā)生脂肪變性［28］。此外，黃芪甲苷通過激活A(yù)MPK 通路抑制ERS特征性蛋白分子GRP78、CHOP 和p?PERK 的基因表達，從而減輕肝臟ERS 的程度，防止肝臟脂質(zhì)有關(guān)分子進一步的異常積累［6］。這些研究結(jié)果表明，黃芪甲苷通過激活A(yù)MPK 信號通路來減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的程度，進而緩解肝臟脂肪變性的情況。

4 黃芪甲苷可以改善胰島素抵抗

4.1 黃芪甲苷減輕脂肪組織的IR，減少FFA 的釋放 目前，IR 被普遍認為是NAFLD 的“首次打擊”，幾乎貫穿NAFLD 的整個過程，其可以誘發(fā)血脂代謝紊亂，促使NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展［18］。NAFLD 患者通常伴有肥胖，肥胖人群又常伴有IR，最重要的是，胰島素抵抗往往先發(fā)生于脂肪組織，此時的脂肪組織由于持續(xù)的增生、肥大，其代謝活性降低并且傾向于促炎狀態(tài)，減少相關(guān)有益脂肪因子的釋放［29?30］。因此，脂肪組織的IR 在一定程度上可以說是NAFLD 發(fā)病的根本原因。

胰島素作為人體中最主要的抗脂解作用因子，能夠通過激活磷脂酰肌醇3?激酶（PI3K）／蛋白激酶B（Akt）信號途徑的有關(guān)分子，進而激活位于細胞質(zhì)中的磷酸二酯酶3B（PDE3B），處于活性狀態(tài)下的PDE3B 可以促使環(huán)腺苷酸（cAMP）轉(zhuǎn)化為AMP，使cAMP／cAMP 依賴的蛋白激酶（PKA）信號通路受到抑制［31］。然而，cAMP／PKA 信號通路對脂肪組織的脂解作用起著至關(guān)重要的作用，該通路的激活可以促使激素敏感脂肪酶（HSL）磷酸化，p?HSL能夠從胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到胞內(nèi)脂滴的周圍，使脂質(zhì)發(fā)生分解［32］。脂肪組織發(fā)生IR 時，胰島素對HSL 的抑制作用減弱，脂解作用增強，當(dāng)其釋放的大量游離脂肪酸在肝臟發(fā)生異位沉積時，肝臟即發(fā)生脂肪變性［33］。

黃芪甲苷通過激活A(yù)kt／PDE3B 途徑相關(guān)分子，從而減少脂肪組織當(dāng)中cAMP 的積累，抑制cAMP／PKA 途徑的激活，進而能夠有效減輕胞質(zhì)內(nèi)脂滴分解的情況［34］。因此，黃芪甲苷可能通過激活A(yù)kt／PDE3B 信號途徑有關(guān)分子來緩解脂肪組織的IR，降低因脂解活動加劇而產(chǎn)生的大量FFA異位沉積于肝臟的可能。上述相關(guān)機制見圖2。

圖2 黃芪甲苷減少游離脂肪酸異位沉積的作用機制

4.2 黃芪甲苷減輕肝臟的IR，減少糖輸出 當(dāng)人體發(fā)生血脂代謝紊亂時，血液中的FFA 會異位沉積于肝臟，容易引起肝臟發(fā)生IR［35］。此時，肝臟糖異生相關(guān)基因表達增強，引起肝臟對外輸出過多的糖，血糖水平升高，對人的身體健康尤為不利。

胰島素受體底物2（IRS?2）／PI3K／Akt／FoxO1 是一條已經(jīng)被廣泛認同的經(jīng)典胰島素作用途徑，當(dāng)該信號途徑的相關(guān)分子被激活時可減輕IR 的情況。IRS?2 作為PI3K 的上游信號分子，被認為能夠通過磷酸化的方式激活PI3K，處于活性狀態(tài)下的p?PI3K 則以同樣的方式激活A(yù)kt；p?Akt 可以使FoxO1 發(fā)生磷酸化，p?FoxO1 會從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)，此時FoxO1 處于非活性狀態(tài)，減少了受其調(diào)控的糖異生相關(guān)酶的表達［36?37］。

SREBP?1c 在肝臟中含量較為豐富，是調(diào)控脂質(zhì)相關(guān)蛋白合成的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，被證明能夠抑制肝臟中IRS?2 的表達情況，而且在肝組織細胞當(dāng)中，胰島素信號主要由IRS?2 傳遞而不是通過IRS?1［38］。AMPK 可以通過抑制SREBP?1c 從而使IRS?2 的表達增加，改善肝臟的IR［12］。此外，炎癥反應(yīng)可以激活非受體型蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）／信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路，使下游分子細胞因子信號抑制因子（SOCS）的活性增加；SOCS 在肝細胞中抑制IRS?2 的活性，而且可以通過激活SREBP?1c 達到間接抑制IRS?2 的活性，造成肝臟發(fā)生胰島素抵抗［1］。

研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以通過調(diào)控肝臟中AMPK、SREBP?1c／IRS?2 和JAK2／STAT3 等分子的表達，從而緩解了肝組織IR 的情況［6，39?40］。此 外，黃芪甲苷 通過恢復(fù)PI3K／Akt 經(jīng)典胰島素作用途徑相關(guān)分子的水平來緩解IR的程度，并且抑制受Akt 負調(diào)控的FoxO1 的表達，從而降低細胞內(nèi)糖異生相關(guān)酶的分子含量，減少肝臟對外糖輸出，防止血液中葡糖糖水平的非正常抬高［16］。這些研究結(jié)果表明，黃芪甲苷可能通過調(diào)控AMPK?SREBP?1c?IRS?2／PI3K／Akt／FoxO1 和JAK2／STAT3 信號通路來改善肝臟IR，從而減少肝臟對外糖輸出，防止NAFLD 患者血液中葡萄糖水平的非正常升高。上述相關(guān)機制見圖3。

圖3 黃芪甲苷減輕肝臟胰島素抵抗， 減少糖輸出的作用機制

5 黃芪甲苷可以防止肝臟炎癥的發(fā)生和發(fā)展

目前，人們認為炎癥因子在肝臟發(fā)生纖維化這方面有一定的作用，并且炎癥因子已經(jīng)被證明可以激活肝臟中的肝星狀細胞，使其分泌細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝臟纖維化的發(fā)生，嚴重且不加干預(yù)措施控制的患者甚至?xí)l(fā)展成對人體有高度危害作用的肝硬化［41］。因此，緩解肝臟炎癥反應(yīng)在治療NAFLD 中特別重要。

長期高糖高脂飲食容易使肝臟發(fā)生脂肪變性，此時會引發(fā)應(yīng)對脂肪過度沉積的代償機制，線粒體脂肪酸氧化增強，但是脂肪酸氧化增強而產(chǎn)生的大量活性氧ROS 可以促進白細胞介素?1β（IL?1β）、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細胞介素?6（IL?6）等有害炎癥因子的基因表達，繼而導(dǎo)致肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)［42］。糖原合成酶激酶3β（GSK?3β）被認為與IL?6、IL?1β、TNF?α 等促炎因子在機體組織中表達的含量有關(guān)，但是GSK?3β 的活性受到p?Akt 的抑制，p?Akt 通過磷酸化GSK?3β 上的Ser9 來抑制其活性［43］。研究發(fā)現(xiàn)，在AMPK 信號通路被激活后，p?Akt 的含量增加，使GSK?3β 活性受到抑制，IL?1β、IL?6、TNF?α 等促炎因子的表達受到抑制［44］。黃芪甲苷可以調(diào)控AMPK／Akt／GSK?3β 信號通路［6，16，45］，從而減少TNF?α、IL?1β、IL?6 等有害促炎相關(guān)物質(zhì)在肝臟組織中的表達，減輕肝臟炎癥反應(yīng)的程度［24，46］。

Toll 樣受體?4（TLR4）／髓樣分化因子（MyD88）／核因子κB（NF?κB）作為介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的經(jīng)典通路，當(dāng)NAFLD 患者發(fā)展為NASH 時，該通路被發(fā)現(xiàn)在肝組織中顯著激活［47］。TLR4 在所有肝組織細胞中均有表達，尤其是對于單核?巨噬細胞系統(tǒng)來源的肝庫普弗細胞來說，TLR4是其識別危險信號的主要管道［48］。當(dāng)機體處在非炎癥反應(yīng)狀態(tài)的情況下，NF?κB 與核轉(zhuǎn)錄因子κB 抑制因子（IκB）結(jié)合形成復(fù)合物，以非活性穩(wěn)定狀態(tài)位于細胞質(zhì)中［49］。當(dāng)機體由于不健康的飲食造成腸道菌群的紊亂，循環(huán)系統(tǒng)血液中的腸源性內(nèi)毒素脂多糖和游離脂肪酸可以激活TLR4，并與MyD88 結(jié)合形成相關(guān)的復(fù)合物，然后激活下游分子IκB 激酶，從而使NF?κB 能夠轉(zhuǎn)移進入核內(nèi)，促進其下游炎癥相關(guān)因子TNF?α、IL?6 的基因表達，誘導(dǎo)肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)［49?50］。相關(guān)研究表明，黃芪甲苷能夠通過抑制TLR4／MyD88／NF?κB 信號途徑相關(guān)分子的基因表達，從而降低血液中TNF?α、IL?6 等有害炎性物質(zhì)的含量，緩解機體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)［51］。

這些研究結(jié)果表明，黃芪甲苷能夠通過調(diào)控AMPK／Akt／GSK?3β 和TLR4／MyD88／NF?κB 信號途徑中相關(guān)分子的水平來抑制炎癥因子的基因表達，從而抑制肝臟炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。

6 黃芪甲苷可以防止肝細胞發(fā)生凋亡

NAFLD 患者通常伴有粒體穩(wěn)態(tài)失衡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的情況，而這兩方面原因常常是導(dǎo)致肝臟細胞發(fā)生凋亡的重要因素。

脂肪變性的肝細胞內(nèi)存在大量未能及時清除的ROS，ROS 通過攻擊線粒體DNA（mtDNA）來抑制呼吸鏈相關(guān)蛋白的基因表達，導(dǎo)致呼吸傳遞鏈受損，并隨之產(chǎn)生更多的ROS；ROS 靶向攻擊線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運通道（MPTP）復(fù)合物上的相關(guān)蛋白，造成線粒體膜電位丟失［52］。隨后，細胞色素c（Cyt c）由線粒體膜間隙轉(zhuǎn)至胞質(zhì)中，和凋亡蛋白酶活化因子1（Apaf?1）以及pro?caspase?9 結(jié)合，形成“凋亡小體”，進一步激活下游的caspase?3 蛋白，引發(fā)細胞凋亡［52?53］。B 淋巴細胞瘤?2（Bcl?2）蛋白多存在于線粒體外膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，而且能與促凋亡蛋白Bcl?2 相關(guān)X 蛋白（Bax）形成異源二聚體，避免Bax 自身形成同源二聚體，從而穩(wěn)定線粒體膜通透性，抑制Cyt c 的釋放［52，54］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生穩(wěn)態(tài)失調(diào)時，會通過1，4，5 三磷酸肌醇受體（InsP3R）釋放其儲存的Ca2＋，導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2＋超載，隨后激活位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的caspase?12，被激活的caspase?12進入胞質(zhì)中，然后作用于caspase?9，進而激活caspase?3，致使細胞發(fā)生凋亡［55?57］。研究發(fā)現(xiàn)，Bcl?2 通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的InsP3R 來減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子過量釋放，從而減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑引發(fā)細胞凋亡的情況［58］。

研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過提高受損肝細胞Bcl?2 水平，降低促凋亡蛋白Bax 的水平，達到減輕細胞發(fā)生凋亡的情況［59］。此外，黃芪甲苷還可以通過抑制受損肝組織caspase?9、caspase?3 等凋亡因子的基因表達來緩解凋亡發(fā)生和發(fā)展的情況［60］。這些研究結(jié)果表明，Bcl?2／Bax 信號因子調(diào)控NAFLD 患者肝細胞發(fā)生凋亡的過程，可能是防治單純性非酒精性脂肪肝向NASH 轉(zhuǎn)變的重要靶點，但相關(guān)深入的研究還不是很多，仍需要進一步探索。

7 總結(jié)與展望

NAFLD 的發(fā)病機制復(fù)雜多樣，目前尚無療效顯著的治療藥物，中藥具有多系統(tǒng)、多靶點的作用特點，針對病理機制復(fù)雜的疾病可發(fā)揮其綜合優(yōu)勢。從目前的研究來看，黃芪甲苷主要通過抑制脂質(zhì)合成相關(guān)基因的異常表達、提高抗氧化應(yīng)激能力、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激程度、緩解IR、減輕炎癥反應(yīng)和抑制細胞發(fā)生凋亡等方面作用抑制NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展，在相關(guān)研究中也可以發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷比AMPK 激活劑5?氨基咪唑?4?甲酰胺核糖核苷（AICAR）、二甲雙胍、鹽酸羅格列酮等藥品或有更好的抗肝損傷效果［12，34，39］。因此，黃芪甲苷具有不錯的應(yīng)用前景，有望將其開發(fā)成為具有良好療效的臨床治療NAFLD 的藥物。黃芪甲苷抗實驗性NAFLD 的相關(guān)作用見表1。

表1 黃芪甲苷抗實驗性NAFLD 的作用總結(jié)

然而，目前對于黃芪甲苷的實驗研究仍存在一些不足之處（1）目前關(guān)于黃芪甲苷的藥理作用研究多局限于動物和細胞實驗，臨床實驗未見相關(guān)報道，因此距其開發(fā)為成熟的臨床藥物仍有很長的距離；（2）部分實驗研究缺少陽性藥物的參照，因此無法有力說明黃芪甲苷比現(xiàn)有臨床藥物更有優(yōu)勢，今后有關(guān)研究應(yīng)重視增加陽性藥物組這個問題；（3）許多臨床疾病采用藥物聯(lián)合治療的方案，且大多表現(xiàn)出不錯的效果，但是黃芪甲苷聯(lián)合現(xiàn)有臨床藥物治療NAFLD 的實驗研究匱乏，今后可從這方面開展相關(guān)研究；（4）關(guān)于黃芪甲苷在體內(nèi)具體的代謝過程及其代謝產(chǎn)物的研究還存在相關(guān)空白，需要陸續(xù)開展；（5）目前針對黃芪甲苷的毒理學(xué)研究報道較少，雖然黃芪在臨床用藥中并未發(fā)現(xiàn)有明顯的毒性作用，但黃芪甲苷作為黃芪的主要活性物質(zhì)，不能保證其具有絕對的安全性，因此開展對黃芪甲苷的毒理學(xué)研究非常有必要。

黃芪甲苷雖有從多方面途徑治療NAFLD 的作用，但總結(jié)現(xiàn)有的研究報道可以了解其可能通過激活A(yù)MPK 這個重要靶點來發(fā)揮相關(guān)作用，但黃芪甲苷在相關(guān)研究報道中與AMPK 激活劑AICAR 進行比較，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷或比AICAR的效果更好，因此是否存在其他更為關(guān)鍵的作用靶點值得深思。基于AMPK 進行黃芪甲苷治療NAFLD 的分子機制研究可以作為今后研究的一個切入點，期待發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷治療NAFLD 是通過激活更為重要的靶點，這對黃芪甲苷的臨床應(yīng)用或是其他新型藥品的開發(fā)都具有重大意義。