羅婧舒，楊 偉，梁海孝，劉少林，孫文剛

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南昆明 650000）

2017年，十九大提出“實施健康中國戰(zhàn)略”這一重要戰(zhàn)略，同年國家發(fā)改委發(fā)布《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》（下稱規(guī)劃）指出，生物產(chǎn)業(yè)是21世紀(jì)創(chuàng)新最為活躍、影響最為深遠(yuǎn)的新興產(chǎn)業(yè)，是我國戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的主攻方向，對于我國搶占新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)革命制高點，加快壯大新產(chǎn)業(yè)、發(fā)展新經(jīng)濟、培育新動能，建設(shè)“健康中國”具有重要意義。進(jìn)一步提出了推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級，加快制藥裝備的升級換代，提升裝備的自動化、數(shù)字化和智能化水平，切實提升包材和輔料的品質(zhì)，加強產(chǎn)業(yè)綜合配套能力。2020—2021年全球疫情防控形勢嚴(yán)峻，科研攻關(guān)及疫苗生產(chǎn)也成為疫情防控之中的當(dāng)務(wù)之急、重中之重，國家對制藥行業(yè)也更加關(guān)注。同時，隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（GMP）的實施與人們對風(fēng)險的重視，軋蓋機作為粉針劑藥品（特別是凍干粉針）最后密封工序的設(shè)備正朝著更高速的方向發(fā)展。近幾年來隨著我國生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展和市場需求的增加，全自動高速制藥設(shè)備正在被我國制藥企業(yè)大量引進(jìn)，其中包括國產(chǎn)設(shè)備及進(jìn)口設(shè)備，在提高產(chǎn)能的同時也增加了新的風(fēng)險。其中軋蓋過程中廢品的產(chǎn)生不僅造成了經(jīng)濟的損失更有可能威脅著產(chǎn)品的質(zhì)量安全，廢品的產(chǎn)生可能來自生產(chǎn)過程中的諸多因素，甚至于其他的生產(chǎn)環(huán)節(jié)當(dāng)中。因此，對造成軋蓋廢品的因素和有效解決此類問題的措施進(jìn)行探討非常重要。現(xiàn)結(jié)合生產(chǎn)實踐中存在的問題及經(jīng)驗總結(jié)，并在查閱相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對影響西林瓶分裝聯(lián)動線生產(chǎn)中軋蓋產(chǎn)品合格率的原因及解決措施進(jìn)行分析。

1 相關(guān)概念

1.1 軋蓋機

是指粉針生產(chǎn)線中的專用設(shè)備，可對各種規(guī)格西林瓶瓶口加鋁蓋或鋁塑蓋，鎖緊封口，達(dá)到密封的作用，從而保證藥品不受污染。軋蓋機一般主要包括進(jìn)瓶裝置、鋁蓋裝置、軋蓋主機及出瓶裝置四個組成部分。西林瓶分裝聯(lián)動線主要由洗、烘、灌、加塞、軋蓋等幾個工位組成，軋蓋機為西林瓶分裝聯(lián)動線的軋蓋工位的主機，也是西林瓶分裝聯(lián)動線的末位機器。

1.2 軋蓋

指對從上游機器（分裝機）已壓塞的西林瓶加上鋁塑蓋，并軋緊鋁塑蓋邊口，到達(dá)密封效果。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌制劑中指出軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。

1.3 軋蓋工序人員

經(jīng)培訓(xùn)合格且根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行軋蓋操作的工序員，要求操作人員標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化操作，確保生產(chǎn)制品質(zhì)量。

1.4 軋蓋產(chǎn)品合格率=合格品數(shù)/進(jìn)瓶總數(shù)×100%

1.4.1 合格品數(shù)

軋蓋機已軋蓋完畢并通過計數(shù)探頭計數(shù)輸送出軋蓋工序的西林瓶數(shù)量。

1.4.2 進(jìn)瓶總數(shù)

由灌裝機壓塞后進(jìn)入軋蓋機的西林瓶數(shù)，由進(jìn)瓶計數(shù)探頭記錄進(jìn)瓶總數(shù)量。

2 影響因素及分析

本文應(yīng)用因果圖來分析造成軋蓋廢棄產(chǎn)生的諸多原因，并通過對這些原因提出對策，以期在西林瓶分裝聯(lián)動線的生產(chǎn)過程中提高軋蓋產(chǎn)品合格率，同時減少影響軋蓋產(chǎn)品質(zhì)量的因素，最終實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的有效控制。因果圖，就是一種用于分析質(zhì)量特性（結(jié)果）與可能影響質(zhì)量特性的因素（原因）的一種工具，通過研究現(xiàn)狀、分析原因、尋找措施來促進(jìn)問題的解決。通過因果圖來分析影響軋蓋產(chǎn)品合格率的原因，如圖1 所示，從人員、設(shè)備、物料、工藝、環(huán)境五個方面進(jìn)行原因分析。

圖1 影響軋蓋產(chǎn)品合格率的原因分析圖

3 提高軋蓋合格率的對策

3.1 人員方面

3.1.1 加強人員培訓(xùn)

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)著力構(gòu)建并完善生產(chǎn)和質(zhì)量管理系統(tǒng)，讓質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期，每年開展質(zhì)量風(fēng)險管理評估，范圍覆蓋包括廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、產(chǎn)品發(fā)運與召回等，在質(zhì)量管理各項活動中融入風(fēng)險管理理念。應(yīng)建立生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險管理體系并加強過程分析，建立完善的培訓(xùn)制度，訂立相關(guān)的培訓(xùn)文件及記錄，配備設(shè)施完善的培訓(xùn)教室，指定專人作為培訓(xùn)管理員，并加強生產(chǎn)與質(zhì)量管理人員的質(zhì)量風(fēng)險意識。加強生產(chǎn)操作人員的相關(guān)培訓(xùn)，包括操作培訓(xùn)、文件培訓(xùn)、安全生產(chǎn)等方面，提高生產(chǎn)技術(shù)，避免生產(chǎn)工藝操作的隨意性。另一方面，改變單一的培訓(xùn)方式和提高培訓(xùn)的合格標(biāo)準(zhǔn)也是值得重視的對策。企業(yè)可以采用視頻教學(xué)、現(xiàn)場教學(xué)、網(wǎng)絡(luò)教學(xué)、口頭培訓(xùn)、小組討論等多種方式結(jié)合的方法來進(jìn)行培訓(xùn)，采用因地制宜、因人施教的方法選擇不同的培訓(xùn)方式，并設(shè)立不同的考核方式來進(jìn)行培訓(xùn)結(jié)果的考核，避免因生產(chǎn)任務(wù)重等原因造成的形式化培訓(xùn)，最終難以達(dá)到培訓(xùn)合格的效果。另外，定期對相關(guān)崗位人員到廠房進(jìn)行實地操作考核也是十分必要的，考核者能在實地考核過程中發(fā)現(xiàn)被考核者存在的問題并給出合理的改正意見，同時現(xiàn)場實地操作考核有助于操作人員建立嚴(yán)格的無菌和安全生產(chǎn)意識。

3.1.2 加強操作監(jiān)管

藥品生產(chǎn)企業(yè)可設(shè)立專門的質(zhì)量監(jiān)督部門，并可指定專人（如質(zhì)量監(jiān)督員）負(fù)責(zé)日常企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量監(jiān)督工作并制定相關(guān)文件，相關(guān)科室也可細(xì)化設(shè)置質(zhì)量監(jiān)督崗位，按月度或季度進(jìn)行監(jiān)督情況報告，并上報年度監(jiān)督情況總報告。質(zhì)量監(jiān)督部門應(yīng)定期或不定期到生產(chǎn)現(xiàn)場對操作人員進(jìn)行巡視，及時發(fā)現(xiàn)并糾正操作人員不符合操作規(guī)范的行為。

3.1.3 注重生產(chǎn)過程中的教學(xué)

加強人員培訓(xùn)有利于提高操作人員的操作能力及加強質(zhì)量風(fēng)險意識，但目前國內(nèi)的廠家由于生產(chǎn)任務(wù)巨大，大多難以將培訓(xùn)踏實落實到位，最終起不到良好的培訓(xùn)效果。因此，可以從生產(chǎn)中著手，例如采用以老員工帶教新員工的方式等，在生產(chǎn)一線或生產(chǎn)過程中進(jìn)行教學(xué)。

①能夠提高老員工的工作熱情及以身作則的態(tài)度；②也能夠讓新員工快速適應(yīng)工作環(huán)境及操作設(shè)備，在生產(chǎn)事件的處理及設(shè)備調(diào)試等諸多方面都能快速提高新員工的能力。

3.1.4 設(shè)定獎懲機制

長期單一的工作內(nèi)容容易使操作人員感到倦怠，從而導(dǎo)致人員工作不細(xì)致、操作不到位等問題，增大廢品產(chǎn)生的可能性。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)定明確的獎懲機制，來有效激發(fā)員工的工作積極性，端正其工作態(tài)度。

3.2 設(shè)備方面

3.2.1 定期進(jìn)行設(shè)備維護(hù)

安排專人定期對設(shè)備進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)，檢查設(shè)備運行情況，并進(jìn)行書面化管理便于以后能夠有效查詢設(shè)備的情況。在定期的維護(hù)保養(yǎng)過程中，應(yīng)及時更換損壞或老化的器具，對易損部件在維修保養(yǎng)過程中要加強重視，若發(fā)現(xiàn)有磨損情況應(yīng)及時更換。

軋蓋機進(jìn)瓶計數(shù)探頭、剔廢計數(shù)探頭及出瓶計數(shù)探頭等儀器需要定期校準(zhǔn)，以到達(dá)精確計數(shù)的目的，避免因計數(shù)偏差影響軋蓋產(chǎn)品合格率。

3.2.2 設(shè)備清潔

制定相關(guān)操作規(guī)程，在每批生產(chǎn)結(jié)束后都應(yīng)該按要求打掃設(shè)備衛(wèi)生，清除設(shè)備上的碎瓶、掉落的膠塞等，以防設(shè)備運行過程中導(dǎo)致摩擦模具或炸瓶等情況。清潔設(shè)備過程中如果發(fā)現(xiàn)模具磨損或變形，應(yīng)該及時通知相關(guān)人員進(jìn)行維護(hù)。

3.2.3 設(shè)備使用

設(shè)備調(diào)試階段操作人員應(yīng)該選用合適的頻率以降低振蕩鍋的卡蓋發(fā)生率，對軋蓋機網(wǎng)帶速度及整機速度等均應(yīng)進(jìn)行調(diào)試，以到達(dá)匹配的效果，避免倒瓶及由于速度不匹配而導(dǎo)致的模具錯位等問題。人員在使用設(shè)備時應(yīng)制定對應(yīng)的使用權(quán)限及級別，并制定相關(guān)文件明確對應(yīng)使用權(quán)限及內(nèi)容，操作人員應(yīng)按照相關(guān)要求在規(guī)定級別范圍內(nèi)進(jìn)行使用，對于已經(jīng)設(shè)定的運行參數(shù)不能越級更改。

3.3 物料方面

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照GMP的要求，建立健全生產(chǎn)用物料準(zhǔn)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以達(dá)到有關(guān)物料崗位工作人員對物料準(zhǔn)備及清洗等操作的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化要求，確保生產(chǎn)制品質(zhì)量。

3.3.1 物料領(lǐng)取

在物料的領(lǐng)取過程中，遵循先進(jìn)先出的原則，對于保質(zhì)期靠前的物料應(yīng)該先行使用，操作人員應(yīng)該嚴(yán)格按照相關(guān)操作規(guī)程，避免領(lǐng)料過程中導(dǎo)致的密封袋破裂及鋁蓋變形等問題。拆包過程中，應(yīng)該注意檢查是否有破損等情況，以便及時處理。

3.3.2 物料傳遞

物料傳遞過程中，操作人員應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)操作規(guī)程要求，進(jìn)行物料傳遞并做好消毒滅菌。物料取用時，應(yīng)進(jìn)行檢查后再使用，檢查內(nèi)容包括物料包裝是否破損、物料是否擠壓變形等，在運輸物料過程中應(yīng)輕拿輕放，不要疊放以防堆疊引起變形。

3.4 工藝方面

3.4.1 制定及完善工藝規(guī)程

對軋蓋生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)制定操作規(guī)程，將人員操作、物料轉(zhuǎn)運、設(shè)備驗證等各項環(huán)節(jié)細(xì)化于操作規(guī)程當(dāng)中，將操作內(nèi)容具體體現(xiàn)于操作記錄當(dāng)中，做到有據(jù)可查。隨著生產(chǎn)的繼續(xù)，在發(fā)生偏差后，應(yīng)當(dāng)及時對對應(yīng)的操作規(guī)程和記錄進(jìn)行升級修改，并及時進(jìn)行人員培訓(xùn)，以適應(yīng)之后的生產(chǎn)。

3.4.2 數(shù)據(jù)分級管理

對各類設(shè)備應(yīng)設(shè)置權(quán)限管理，確保設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)正確有效。[6]數(shù)據(jù)操作分級管理一般將操作者分為一級操作員、二級操作員、三級操作員。例如，分別為生產(chǎn)操作員進(jìn)行日常生產(chǎn)中的設(shè)備操作，更高一級操作員具有更改參數(shù)的權(quán)限，設(shè)備維護(hù)員進(jìn)行日常設(shè)備調(diào)試及維修。

3.5 環(huán)境方面

根據(jù)GMP的要求，根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行[4]。

3.5.1 生產(chǎn)操作前檢查

生產(chǎn)操作前進(jìn)行檢查，確保廠房內(nèi)無上批生產(chǎn)遺留物、設(shè)備真空及負(fù)壓在使用范圍內(nèi)、物料及滅菌器具均在有效期內(nèi)，并完善相應(yīng)記錄及做好狀態(tài)標(biāo)識。高效過濾器在初阻力值與警戒值之間，層流風(fēng)速在0.36~0.54m/s，廠房溫濕度在18~25℃、45%~65%。

3.5.2 生產(chǎn)操作中檢查

生產(chǎn)過程中，按照GMP要求進(jìn)行潔凈區(qū)微生物動態(tài)監(jiān)測。操作人員應(yīng)及時并按照操作規(guī)程處理軋蓋機出現(xiàn)的報警情況，持續(xù)監(jiān)測層流風(fēng)速、房間壓差及溫濕度在要求范圍內(nèi)，若出現(xiàn)偏差及時上報領(lǐng)導(dǎo)及質(zhì)量管理部門，并填寫偏差報告。

3.5.3 生產(chǎn)后清場工作

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定A/B級區(qū)設(shè)施及設(shè)備清潔消毒標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，指明清場步驟、清潔和消毒順序等具體操作程序，以規(guī)范崗位工作人員的操作過程，保證廠房設(shè)施設(shè)備的清潔消毒到位。

4 結(jié)束語

使用因果圖分析了影響軋蓋產(chǎn)品合格率的諸多原因，可以將這些原因總結(jié)為人、機、料、法、環(huán)、測幾個方面共同作用的結(jié)果，并且根據(jù)這些方面的因素結(jié)合實際生產(chǎn)經(jīng)驗提出了對應(yīng)措施。在生物制藥行業(yè)快速發(fā)展的當(dāng)下，提高軋蓋產(chǎn)品合格率在軋蓋生產(chǎn)中有重要意義，不僅能提高產(chǎn)量，還能夠減少對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，因此深入探討該問題并加強對該問題的研究勢在必行。