樓何飛,馬春梅,傅英芝,張 術(shù)

樓何飛,馬春梅,傅英芝,磐安縣中醫(yī)院檢驗科 浙江省金華市 322300

張術(shù),杭州市第二人民醫(yī)院 浙江省杭州市 310015

0 引言

流行病學(xué)調(diào)查顯示[1,2],結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第3位,并隨我國人口老齡化趨勢加劇、生活方式與飲食習(xí)慣改變等出現(xiàn)顯著增長趨勢.近年來,CRC患者5年生存率雖出現(xiàn)明顯改善,但腫瘤細(xì)胞去分化、侵襲、轉(zhuǎn)移仍是目前臨床治療亟需克服難點與熱點問題.多項研究證實[3-5],上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的主要機制.同時,幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染已被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌因素,國內(nèi)外研究均已證實其與胃癌EMT具有顯著相關(guān)性[6,7],關(guān)于其是否會誘導(dǎo)CRC患者EMT發(fā)生臨床研究較少.基于此,本研究嘗試分析H.pylori感染與CRC患者EMT相關(guān)蛋白的相關(guān)性,旨在為臨床抑制CRC病程進展、促進預(yù)后改善提供科學(xué)指導(dǎo).詳情如下.

1 材料和方法

1.1 材料 選取2016-01/2017-10我院經(jīng)手術(shù)組織病理檢查證實為CRC患者97例,其中腫瘤部位:結(jié)腸63例,直腸34例;病理類型:乳頭狀管狀腺癌34例,管狀腺癌54例,黏液腺癌7例,其他2例;腫瘤大小:≤4 cm 63例,＞4 cm 34例;分化程度:高、中分化53例,低分化44例;臨床分期:Ⅰ+Ⅱ期42例,Ⅲ+Ⅳ期55例;區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例;浸潤深度:黏膜層/肌層46例,全層/漿膜外51例.另選取同期接受腸切除術(shù)患者118例作為對照組.設(shè)計調(diào)查問卷收集兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、既往史等內(nèi)容.本院倫理委員會經(jīng)審核評議同意本研究.

納入標(biāo)準(zhǔn):觀察組均符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)手術(shù)組織病理學(xué)檢查證實為CRC,預(yù)計生存期＞6 mo;對照組經(jīng)結(jié)腸鏡檢查、手術(shù)組織病理檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶;兩組所有研究對象均知情并簽訂同意書.

排除標(biāo)準(zhǔn):胃癌及其他部位惡性腫瘤者;既往有胃部手術(shù)史者;近1個月內(nèi)有抗菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑、糖皮質(zhì)激素等影響H.pylori藥物服用史者;消化性潰瘍、急性消化道出血或凝血功能障礙者;精神行為異常者.

1.2 方法H.pylori檢測:采用14C尿氮呼氣試驗檢測,嚴(yán)格按照深圳市中核海得威生物科技有限公司提供的說明書操作,其中H.pylori感染數(shù)值＜100 dpm/mmoL為陰性,≥100 dpm/mmoL為陽性.

EMT相關(guān)蛋白檢測:取觀察組癌組織、對照組正常結(jié)直腸組織標(biāo)本,應(yīng)用免疫組化SP法檢測EMT相關(guān)蛋白[E-鈣黏蛋白(E-cadherin,E-cad)、波形蛋白(vimentin,VIM)、β-連環(huán)素(β-catenin,β-CAT)]表達,嚴(yán)格按照上海信裕生物科技有限公司提供的試劑盒說明書操作.具體操作:中性甲醛(10.0%)固定,石蠟包埋,切片(厚度為4 μm),烤箱(65 ℃)過夜,酒精梯度洗脫,抗原修復(fù).結(jié)果判定[9]:每張切片均由具備豐富經(jīng)驗的2名病理醫(yī)師根據(jù)染色范圍與染色強度的評分進行判斷,VIM、β-CAT、E-cad蛋白陽性以胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒為準(zhǔn),其中染色范圍:每張切片隨機選取5個高倍鏡視野,視野中陽性細(xì)胞數(shù)≤25.0%為1分,26.0%-50.0%為2分,51.0%-75.0%為3分,＞75.0%為4分;染色強度:與背景相似為0分,稍微高于背景色為1分,明顯超出背景色為2分,呈深棕黃色為3分.染色范圍、染色強度評分結(jié)果相乘,0-3分提示EMT相關(guān)蛋白表達陰性,＞3分提示EMT相關(guān)蛋白表達陽性.

統(tǒng)計學(xué)處理采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù),計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與夏皮羅-威爾克正態(tài)性檢驗,均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布,以mean±SD描述,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料用n(%)表示、χ2檢驗;等級資料用u表示、Ridit檢驗;采用Spearman相關(guān)系數(shù)模型分析H.pylori感染與EMT相關(guān)蛋白的相關(guān)性;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線分析H.pylori感染與CRC生存的關(guān)系,組間比較采用Logrank檢驗.均采用雙側(cè)檢驗,α=0.05.

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料 兩組性別、年齡、吸煙史、高血壓及冠心病比例比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組飲酒史比例、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病比例、癌癥遺傳史比例、慢性胃炎病史、比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),見表1.

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組H.pylori感染、EMT相關(guān)蛋白陽性率 觀察組H.pylori感染、VIM、β-CAT蛋白陽性率均高于對照組,E-cad蛋白陽性率低于對照組P＜0.05),見表2.

表2 兩組H.pylori感染、EMT相關(guān)蛋白陽性率比較[n(%)]

2.3 觀察組不同H.pylori感染狀態(tài)患者臨床病理參數(shù)、EMT相關(guān)蛋白陽性 觀察組不同H.pylori感染狀態(tài)患者性別、年齡、腫瘤部位、病理類型、腫瘤大小比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;觀察組H.pylori陽性者分化程度低分化、臨床分期Ⅲ+Ⅳ期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例、浸潤深度全層/漿膜外比例、VIM、β-CAT蛋白陽性率高于H.pylori陰性者,E-cad蛋白陽性率低于H.pylori陰性者(P＜0.05),見表3、圖1-3.

圖1 觀察組H.pylori陽性與H.pylori陰性患者E-cad蛋白免疫組化圖.H.pylori:幽門螺桿菌;E-cad:E-鈣黏蛋白.

表3 觀察組不同H.pylori感染狀態(tài)患者臨床病理參數(shù)、EMT相關(guān)蛋白陽性比較[n(%)]

2.4H.pylori感染與EMT相關(guān)性 將觀察組不同H.pylori感染狀態(tài)患者EMT相關(guān)蛋白陽性率作為源數(shù)據(jù),采用Spearman進行相關(guān)性分析,結(jié)果顯示,H.pylori感染與E-cad蛋白呈負(fù)相關(guān),與VIM、β-CAT蛋白呈正相關(guān)(P＜0.05),見表4.

表4 H.pylori感染與EMT相關(guān)性

2.5 不同H.pylori感染表達患者3年生存率 隨訪3年,脫落8例.89例CRC患者3年生存率為52.81%(47/89).K-M曲線分析,H.pylori陽性表達患者3年生存率低于陰性表達患者(χ2=5.375,P=0.02),見圖4.

圖4 不同H.pylori感染表達患者3年生存率. H.pylori:幽門螺桿菌.

3 討論

H.pylori是一類,微需氧型革蘭陰性菌,黏附于胃幽門,可分泌尿素酶、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白等多種毒力因子,金懷亮等[10]研究表明,其可損傷胃黏膜上皮,誘發(fā)機體胃黏膜炎性反應(yīng),甚至惡性轉(zhuǎn)化.同時,國外學(xué)者Butt等[11]經(jīng)前瞻性多中心研究顯示,HcpC和VacA等H.pylori蛋白抗體反應(yīng)與罹患大腸癌的風(fēng)險增加相關(guān).資料還發(fā)現(xiàn)[12],H.pylori感染可能將CRC發(fā)生風(fēng)險提高20%-49%.本研究通過14C尿氮呼氣試驗可知,H.pylori陽性率在CRC患者中呈高表達,并與分化程度、臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度存在一定相關(guān)性.董一凡等研究[13]也證實了H.pylori感染與CRC發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系.考慮上述結(jié)果可能與以下機制有關(guān):(1)H.pylori感染可能刺激胃泌素分泌,引發(fā)高胃泌素血癥,活化生長因子依賴信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進自分泌環(huán)調(diào)控形成,引發(fā)癌變,從而誘發(fā)CRC[14];(2)H.pylori感染可能誘發(fā)長期炎癥刺激,釋放大量環(huán)氧化酶、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子,激活環(huán)境及食物中多種前致癌物,抑制抑癌基因表達,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖;(3)H.pylori感染可抑制胃酸分泌,促使腺體萎縮,打破腸道菌群平衡,誘導(dǎo)菌屬侵襲結(jié)直腸黏膜上皮細(xì)胞,引起宿主炎性反應(yīng),提高DNA高度甲基化等DNA突變風(fēng)險[15],從而導(dǎo)致細(xì)胞惡變,上調(diào)CRC發(fā)生風(fēng)險.提示H.pylori感染在CRC發(fā)生、發(fā)展中可能扮演著重要角色,推測以H.pylori感染為靶點的臨床干預(yù)可能是抑制CRC發(fā)生的潛在途徑.

大量研究顯示[16,17],EMT在腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的某一環(huán)節(jié)中起著關(guān)鍵作用,亦是腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐藥性的機制之一.同時,有學(xué)者還指出[18],EMT發(fā)生不僅可刺激腫瘤細(xì)胞運動、侵襲與凋亡,還能驅(qū)動腫瘤細(xì)胞,提高其干性潛能,從而實現(xiàn)自我更新、腫瘤起始與降低化療敏感性等.E-cad表達丟失、VIM、β-CAT表達增加是EMT的重要上皮細(xì)胞標(biāo)記物[19,20].本研究數(shù)據(jù)表明,與因其他原因接受腸切除術(shù)患者比較,CRC患者E-cad蛋白陽性率更低、VIM、β-CAT蛋白陽性率更高,與吳建龍等[21]、孟媛等[22]研究結(jié)果相似,說明EMT可能通過增加間質(zhì)相關(guān)分子與抑制上皮相關(guān)分子表達,進而在CRC發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用.進一步經(jīng)Spearman相關(guān)性分析顯示,H.pylori感染與CRC患者E-cad蛋白存在負(fù)相關(guān)關(guān)系,與VIM、β-CAT蛋白存在正相關(guān)關(guān)系,結(jié)合李年雙等[23]研究認(rèn)為這可能歸因于細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白Cag作為H.pylori最重要致病因子,通過與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6與轉(zhuǎn)化生長因子-β活化激酶1(TAK1)相互作用,可促使TAK1磷酸化,刺激p-IKKβ形成,引起磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶的持續(xù)激活,進而活化核轉(zhuǎn)錄因子kappaB信號通路,誘導(dǎo)Slug、Twist家族bHLH轉(zhuǎn)錄因子1、鋅指轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄,調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、永生化等多種生物學(xué)效應(yīng),促使CRC患者EMT發(fā)生,從而參與CRC惡性生物學(xué)行為.推測H.pylori感染調(diào)控CRC發(fā)生、發(fā)展可能是通過激活NF-κB信號通路,誘導(dǎo)EMT發(fā)生實現(xiàn)的.最后,為明確H.pylori感染與CRC患者生存的關(guān)系,本研究通過繪制K-M曲線顯示,H.pylori陽性表達可能降低CRC患者3年生存率,這可能與H.pylori感染通過誘發(fā)EMT增強CRC侵襲轉(zhuǎn)移能力有關(guān).由此可見,H.pylori感染在CRC預(yù)后預(yù)判方面具有一定臨床應(yīng)用價值.

圖2 觀察組H.pylori陽性與H.pylori陰性患者VIM蛋白免疫組化圖. H.pylori:幽門螺桿菌;VIM:波形蛋白.

圖3 觀察組H.pylori陽性與H.pylori陰性患者β-CAT蛋白免疫組化圖.H.pylori:幽門螺桿菌;β-CAT:β-連環(huán)素.

4 結(jié)論

綜上可知,H.pylori感染與CRC患者EMT存在一定相關(guān)性,推測H.pylori感染可能通過促進EMT發(fā)生導(dǎo)致CRC侵襲、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后.但受時間限制本研究納入樣本量小,僅為單中心研究,未結(jié)合H.pylori分型分組以及在CRC標(biāo)本中進行H.pylori定殖研究,有待后續(xù)進一步擴大樣本量,多中心深入研究H.pylori相關(guān)機制.

文章亮點

實驗背景

結(jié)直腸癌病情的惡化受較多因素影響.其中上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是促使結(jié)直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲的重要機制之一,防止EMT是控制直腸癌患者病情的關(guān)鍵.發(fā)現(xiàn)與EMT發(fā)生的相關(guān)高危因素是預(yù)防的前提.

實驗動機

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)與胃癌的EMT有很大的相關(guān)性,近來有研究顯示H.pylori感染與結(jié)直腸癌的發(fā)生存在較大的關(guān)系,但是否與結(jié)直腸癌的EMT相關(guān)鮮有報道,以便為結(jié)直腸癌患者找到導(dǎo)致EMT的因素,為結(jié)直腸癌患者的治療康復(fù)提供依據(jù).

實驗?zāi)繕?biāo)

探討H.pylori與結(jié)直腸癌EMT發(fā)生的相關(guān)性,為結(jié)直腸癌患者的治療以及預(yù)防提供借鑒.

實驗方法

本研究通過收集病例信息、檢測和統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性分析的方法,將患者的相關(guān)指標(biāo)與H.pylori相結(jié)合,探討結(jié)直腸癌患者EMT與H.pylori的相關(guān)性.

實驗結(jié)果

兩組飲酒史比例、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病比例、癌癥遺傳史比例、慢性胃炎病史、比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義.觀察組H.pylori感染、波形蛋白(vimentin,VIM)、β-連環(huán)素(β-catenin,β-CAT)蛋白陽性率均高于對照組,E-鈣黏蛋白(E-cadherin,E-cad)蛋白陽性率低于對照組.H.pylori陽性者分化程度低分化、臨床分期Ⅲ+Ⅳ期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例、浸潤深度全層/漿膜外比例、VIM、β-CAT蛋白陽性率高于H.pylori陰性者,E-cad蛋白陽性率低于H.pylori陰性者.H.pylori感染與E-cad蛋白呈負(fù)相關(guān),與VIM、β-CAT蛋白呈正相關(guān).H.pylori陽性表達患者3年生存率低于陰性表達患者.

實驗結(jié)論

H.pylori感染與結(jié)直腸癌EMT有一定的相關(guān)性.感染H.pylori的結(jié)直腸癌患者發(fā)生EMT的風(fēng)險更高,要更加重視病情,加強檢測的頻次.

展望前景

本研究通過統(tǒng)計學(xué)分析證明了H.pylori感染與結(jié)直腸癌EMT有一定的相關(guān)性,為臨床治療提供借鑒.但樣本量仍然較小,僅為單中心研究,有待后續(xù)進一步擴大樣本量,多中心深入研究相關(guān)機制.

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