樓何飛,馬春梅,傅英芝,張 術(shù)

樓何飛,馬春梅,傅英芝,磐安縣中醫(yī)院檢驗科 浙江省金華市 322300

張術(shù),杭州市第二人民醫(yī)院 浙江省杭州市 310015

0 引言

流行病學(xué)調(diào)查顯示[1,2],結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第3位,并隨我國人口老齡化趨勢加劇、生活方式與飲食習(xí)慣改變等出現(xiàn)顯著增長趨勢.近年來,CRC患者5年生存率雖出現(xiàn)明顯改善,但腫瘤細(xì)胞去分化、侵襲、轉(zhuǎn)移仍是目前臨床治療亟需克服難點與熱點問題.多項研究證實[3-5],上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的主要機制.同時,幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染已被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌因素,國內(nèi)外研究均已證實其與胃癌EMT具有顯著相關(guān)性[6,7],關(guān)于其是否會誘導(dǎo)CRC患者EMT發(fā)生臨床研究較少.基于此,本研究嘗試分析H.pylori感染與CRC患者EMT相關(guān)蛋白的相關(guān)性,旨在為臨床抑制CRC病程進(jìn)展、促進(jìn)預(yù)后改善提供科學(xué)指導(dǎo).詳情如下.

1 材料和方法

1.1 材料 選取2016-01/2017-10我院經(jīng)手術(shù)組織病理檢查證實為CRC患者97例,其中腫瘤部位:結(jié)腸63例,直腸34例;病理類型:乳頭狀管狀腺癌34例,管狀腺癌54例,黏液腺癌7例,其他2例;腫瘤大小:≤4 cm 63例,＞4 cm 34例;分化程度:高、中分化53例,低分化44例;臨床分期:Ⅰ+Ⅱ期42例,Ⅲ+Ⅳ期55例;區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例;浸潤深度:黏膜層/肌層46例,全層/漿膜外51例.另選取同期接受腸切除術(shù)患者118例作為對照組.設(shè)計調(diào)查問卷收集兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、吸煙史、既往史等內(nèi)容.本院倫理委員會經(jīng)審核評議同意本研究.

納入標(biāo)準(zhǔn):觀察組均符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)手術(shù)組織病理學(xué)檢查證實為CRC,預(yù)計生存期＞6 mo;對照組經(jīng)結(jié)腸鏡檢查、手術(shù)組織病理檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶;兩組所有研究對象均知情并簽訂同意書.

排除標(biāo)準(zhǔn):胃癌及其他部位惡性腫瘤者;既往有胃部手術(shù)史者;近1個月內(nèi)有抗菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑、糖皮質(zhì)激素等影響H.pylori藥物服用史者;消化性潰瘍、急性消化道出血或凝血功能障礙者;精神行為異常者.

1.2 方法H.pylori檢測:采用14C尿氮呼氣試驗檢測,嚴(yán)格按照深圳市中核海得威生物科技有限公司提供的說明書操作,其中H.pylori感染數(shù)值＜100 dpm/mmoL為陰性,≥100 dpm/mmoL為陽性.

EMT相關(guān)蛋白檢測:取觀察組癌組織、對照組正常結(jié)直腸組織標(biāo)本,應(yīng)用免疫組化SP法檢測EMT相關(guān)蛋白[E-鈣黏蛋白(E-cadherin,E-cad)、波形蛋白(vimentin,VIM)、β-連環(huán)素(β-catenin,β-CAT)]表達(dá),嚴(yán)格按照上海信裕生物科技有限公司提供的試劑盒說明書操作.具體操作:中性甲醛(10.0%)固定,石蠟包埋,切片(厚度為4 μm),烤箱(65 ℃)過夜,酒精梯度洗脫,抗原修復(fù).結(jié)果判定[9]:每張切片均由具備豐富經(jīng)驗的2名病理醫(yī)師根據(jù)染色范圍與染色強度的評分進(jìn)行判斷,VIM、β-CAT、E-cad蛋白陽性以胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒為準(zhǔn),其中染色范圍:每張切片隨機選取5個高倍鏡視野,視野中陽性細(xì)胞數(shù)≤25.0%為1分,26.0%-50.0%為2分,51.0%-75.0%為3分,＞75.0%為4分;染色強度:與背景相似為0分,稍微高于背景色為1分,明顯超出背景色為2分,呈深棕黃色為3分.染色范圍、染色強度評分結(jié)果相乘,0-3分提示EMT相關(guān)蛋白表達(dá)陰性,＞3分提示EMT相關(guān)蛋白表達(dá)陽性.

統(tǒng)計學(xué)處理采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù),計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與夏皮羅-威爾克正態(tài)性檢驗,均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布,以mean±SD描述,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料用n(%)表示、χ2檢驗;等級資料用u表示、Ridit檢驗;采用Spearman相關(guān)系數(shù)模型分析H.pylori感染與EMT相關(guān)蛋白的相關(guān)性;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線分析H.pylori感染與CRC生存的關(guān)系,組間比較采用Logrank檢驗.均采用雙側(cè)檢驗,α=0.05.

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料 兩組性別、年齡、吸煙史、高血壓及冠心病比例比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組飲酒史比例、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病比例、癌癥遺傳史比例、慢性胃炎病史、比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),見表1.

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組H.pylori感染、EMT相關(guān)蛋白陽性率 觀察組H.pylori感染、VIM、β-CAT蛋白陽性率均高于對照組,E-cad蛋白陽性率低于對照組P＜0.05),見表2.

表2 兩組H.pylori感染、EMT相關(guān)蛋白陽性率比較[n(%)]

2.3 觀察組不同H.pylori感染狀態(tài)患者臨床病理參數(shù)、EMT相關(guān)蛋白陽性 觀察組不同H.pylori感染狀態(tài)患者性別、年齡、腫瘤部位、病理類型、腫瘤大小比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;觀察組H.pylori陽性者分化程度低分化、臨床分期Ⅲ+Ⅳ期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例、浸潤深度全層/漿膜外比例、VIM、β-CAT蛋白陽性率高于H.pylori陰性者,E-cad蛋白陽性率低于H.pylori陰性者(P＜0.05),見表3、圖1-3.

圖1 觀察組H.pylori陽性與H.pylori陰性患者E-cad蛋白免疫組化圖.H.pylori:幽門螺桿菌;E-cad:E-鈣黏蛋白.

表3 觀察組不同H.pylori感染狀態(tài)患者臨床病理參數(shù)、EMT相關(guān)蛋白陽性比較[n(%)]

2.4H.pylori感染與EMT相關(guān)性 將觀察組不同H.pylori感染狀態(tài)患者EMT相關(guān)蛋白陽性率作為源數(shù)據(jù),采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果顯示,H.pylori感染與E-cad蛋白呈負(fù)相關(guān),與VIM、β-CAT蛋白呈正相關(guān)(P＜0.05),見表4.

表4 H.pylori感染與EMT相關(guān)性

2.5 不同H.pylori感染表達(dá)患者3年生存率 隨訪3年,脫落8例.89例CRC患者3年生存率為52.81%(47/89).K-M曲線分析,H.pylori陽性表達(dá)患者3年生存率低于陰性表達(dá)患者(χ2=5.375,P=0.02),見圖4.

圖4 不同H.pylori感染表達(dá)患者3年生存率. H.pylori:幽門螺桿菌.

3 討論

H.pylori是一類,微需氧型革蘭陰性菌,黏附于胃幽門,可分泌尿素酶、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白等多種毒力因子,金懷亮等[10]研究表明,其可損傷胃黏膜上皮,誘發(fā)機體胃黏膜炎性反應(yīng),甚至惡性轉(zhuǎn)化.同時,國外學(xué)者Butt等[11]經(jīng)前瞻性多中心研究顯示,HcpC和VacA等H.pylori蛋白抗體反應(yīng)與罹患大腸癌的風(fēng)險增加相關(guān).資料還發(fā)現(xiàn)[12],H.pylori感染可能將CRC發(fā)生風(fēng)險提高20%-49%.本研究通過14C尿氮呼氣試驗可知,H.pylori陽性率在CRC患者中呈高表達(dá),并與分化程度、臨床分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度存在一定相關(guān)性.董一凡等研究[13]也證實了H.pylori感染與CRC發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系.考慮上述結(jié)果可能與以下機制有關(guān):(1)H.pylori感染可能刺激胃泌素分泌,引發(fā)高胃泌素血癥,活化生長因子依賴信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,促進(jìn)自分泌環(huán)調(diào)控形成,引發(fā)癌變,從而誘發(fā)CRC[14];(2)H.pylori感染可能誘發(fā)長期炎癥刺激,釋放大量環(huán)氧化酶、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子,激活環(huán)境及食物中多種前致癌物,抑制抑癌基因表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖;(3)H.pylori感染可抑制胃酸分泌,促使腺體萎縮,打破腸道菌群平衡,誘導(dǎo)菌屬侵襲結(jié)直腸黏膜上皮細(xì)胞,引起宿主炎性反應(yīng),提高DNA高度甲基化等DNA突變風(fēng)險[15],從而導(dǎo)致細(xì)胞惡變,上調(diào)CRC發(fā)生風(fēng)險.提示H.pylori感染在CRC發(fā)生、發(fā)展中可能扮演著重要角色,推測以H.pylori感染為靶點的臨床干預(yù)可能是抑制CRC發(fā)生的潛在途徑.

大量研究顯示[16,17],EMT在腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的某一環(huán)節(jié)中起著關(guān)鍵作用,亦是腫瘤細(xì)胞對化療藥物耐藥性的機制之一.同時,有學(xué)者還指出[18],EMT發(fā)生不僅可刺激腫瘤細(xì)胞運動、侵襲與凋亡,還能驅(qū)動腫瘤細(xì)胞,提高其干性潛能,從而實現(xiàn)自我更新、腫瘤起始與降低化療敏感性等.E-cad表達(dá)丟失、VIM、β-CAT表達(dá)增加是EMT的重要上皮細(xì)胞標(biāo)記物[19,20].本研究數(shù)據(jù)表明,與因其他原因接受腸切除術(shù)患者比較,CRC患者E-cad蛋白陽性率更低、VIM、β-CAT蛋白陽性率更高,與吳建龍等[21]、孟媛等[22]研究結(jié)果相似,說明EMT可能通過增加間質(zhì)相關(guān)分子與抑制上皮相關(guān)分子表達(dá),進(jìn)而在CRC發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用.進(jìn)一步經(jīng)Spearman相關(guān)性分析顯示,H.pylori感染與CRC患者E-cad蛋白存在負(fù)相關(guān)關(guān)系,與VIM、β-CAT蛋白存在正相關(guān)關(guān)系,結(jié)合李年雙等[23]研究認(rèn)為這可能歸因于細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白Cag作為H.pylori最重要致病因子,通過與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6與轉(zhuǎn)化生長因子-β活化激酶1(TAK1)相互作用,可促使TAK1磷酸化,刺激p-IKKβ形成,引起磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶的持續(xù)激活,進(jìn)而活化核轉(zhuǎn)錄因子kappaB信號通路,誘導(dǎo)Slug、Twist家族bHLH轉(zhuǎn)錄因子1、鋅指轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄,調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、永生化等多種生物學(xué)效應(yīng),促使CRC患者EMT發(fā)生,從而參與CRC惡性生物學(xué)行為.推測H.pylori感染調(diào)控CRC發(fā)生、發(fā)展可能是通過激活NF-κB信號通路,誘導(dǎo)EMT發(fā)生實現(xiàn)的.最后,為明確H.pylori感染與CRC患者生存的關(guān)系,本研究通過繪制K-M曲線顯示,H.pylori陽性表達(dá)可能降低CRC患者3年生存率,這可能與H.pylori感染通過誘發(fā)EMT增強CRC侵襲轉(zhuǎn)移能力有關(guān).由此可見,H.pylori感染在CRC預(yù)后預(yù)判方面具有一定臨床應(yīng)用價值.

圖2 觀察組H.pylori陽性與H.pylori陰性患者VIM蛋白免疫組化圖. H.pylori:幽門螺桿菌;VIM:波形蛋白.

圖3 觀察組H.pylori陽性與H.pylori陰性患者β-CAT蛋白免疫組化圖.H.pylori:幽門螺桿菌;β-CAT:β-連環(huán)素.

4 結(jié)論

綜上可知,H.pylori感染與CRC患者EMT存在一定相關(guān)性,推測H.pylori感染可能通過促進(jìn)EMT發(fā)生導(dǎo)致CRC侵襲、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后.但受時間限制本研究納入樣本量小,僅為單中心研究,未結(jié)合H.pylori分型分組以及在CRC標(biāo)本中進(jìn)行H.pylori定殖研究,有待后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,多中心深入研究H.pylori相關(guān)機制.

文章亮點

實驗背景

結(jié)直腸癌病情的惡化受較多因素影響.其中上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是促使結(jié)直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲的重要機制之一,防止EMT是控制直腸癌患者病情的關(guān)鍵.發(fā)現(xiàn)與EMT發(fā)生的相關(guān)高危因素是預(yù)防的前提.

實驗動機

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)與胃癌的EMT有很大的相關(guān)性,近來有研究顯示H.pylori感染與結(jié)直腸癌的發(fā)生存在較大的關(guān)系,但是否與結(jié)直腸癌的EMT相關(guān)鮮有報道,以便為結(jié)直腸癌患者找到導(dǎo)致EMT的因素,為結(jié)直腸癌患者的治療康復(fù)提供依據(jù).

實驗?zāi)繕?biāo)

探討H.pylori與結(jié)直腸癌EMT發(fā)生的相關(guān)性,為結(jié)直腸癌患者的治療以及預(yù)防提供借鑒.

實驗方法

本研究通過收集病例信息、檢測和統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性分析的方法,將患者的相關(guān)指標(biāo)與H.pylori相結(jié)合,探討結(jié)直腸癌患者EMT與H.pylori的相關(guān)性.

實驗結(jié)果

兩組飲酒史比例、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病比例、癌癥遺傳史比例、慢性胃炎病史、比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義.觀察組H.pylori感染、波形蛋白(vimentin,VIM)、β-連環(huán)素(β-catenin,β-CAT)蛋白陽性率均高于對照組,E-鈣黏蛋白(E-cadherin,E-cad)蛋白陽性率低于對照組.H.pylori陽性者分化程度低分化、臨床分期Ⅲ+Ⅳ期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例、浸潤深度全層/漿膜外比例、VIM、β-CAT蛋白陽性率高于H.pylori陰性者,E-cad蛋白陽性率低于H.pylori陰性者.H.pylori感染與E-cad蛋白呈負(fù)相關(guān),與VIM、β-CAT蛋白呈正相關(guān).H.pylori陽性表達(dá)患者3年生存率低于陰性表達(dá)患者.

實驗結(jié)論

H.pylori感染與結(jié)直腸癌EMT有一定的相關(guān)性.感染H.pylori的結(jié)直腸癌患者發(fā)生EMT的風(fēng)險更高,要更加重視病情,加強檢測的頻次.

展望前景

本研究通過統(tǒng)計學(xué)分析證明了H.pylori感染與結(jié)直腸癌EMT有一定的相關(guān)性,為臨床治療提供借鑒.但樣本量仍然較小,僅為單中心研究,有待后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,多中心深入研究相關(guān)機制.

5 參考文獻(xiàn)

1 中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會.中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版).中華消化外科雜志 2020;19:563-588 [DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20200504-00348]

2 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海,國家消化道早癌防治中心聯(lián)盟,中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會健康管理學(xué)分會,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會消化內(nèi)鏡專業(yè)委員會,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會內(nèi)鏡健康管理與體檢專業(yè)委員會,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會內(nèi)鏡診療質(zhì)量管理與控制專業(yè)委員會,中國健康促進(jìn)基金會,國家消化內(nèi)鏡質(zhì)控中心,中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)鏡學(xué)專業(yè)委員會.中國早期結(jié)直腸癌篩查流程專家共識意見(2019,上海).中華內(nèi)科雜志 2019;58:736-744 [DOI:10.3760/cma.j.issn.0578?1426.2019.10.004]

3 Dongre A,Weinberg RA.New insights into the mechanisms of epithelial-mesenchymal transition and implications for cancer.Nat Rev Mol Cell Biol2019;20:69-84 [PMID:30459476 DOI:10.1038/s41580-018-0080-4]

4 Bozhkova DM,Poryazova-Markova EG.The Epithelial-Mesenchymal Transition,E-cadherin and Tumor Progression in Ovarian Serous Tumors.Folia Med (Plovdiv)2019;61:296-302[PMID:31301662 DOI:10.2478/folmed-2018-0082]

5 Zhang Y,Wang LF,Gao JH,Li L,Jiang P,Lv X,Yu LX,Yang J,Li RT,Liu BR.Clinical significance of epithelial-mesenchymal transition-related molecules in lung adenocarcinoma.Curr Oncol2019;26:e121-e127 [PMID:31043817 DOI:10.3747/co.26.4471]

6 韓亮,陳國棟,曾莎莎,肖玲巧,張潔雅,趙蘭華,蔡恒玲,張艷.幽門螺桿菌Tipα通過激活I(lǐng)L-6/STAT3信號通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞EMT的形成.免疫學(xué)雜志 2019;35:105-111 [DOI:10.13431/j.cnki.immunol.j.20190017]

7 Baj J,Korona-G?owniak I,Forma A,Maani A,Sitarz E,Rahnama-Hezavah M,Radzikowska E,Portincasa P.Mechanisms of the Epithelial-Mesenchymal Transition and Tumor Microenvironment in Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer.Cells2020;9 [PMID:32340207 DOI:10.3390/cells9041055]

8 中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局,中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會.中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版).中華消化外科雜志 2015;14:783-799 [DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2015.10.001]

9 宋學(xué)民,羅東明,湯陽陽,尚小文,韋軻,李學(xué)河.結(jié)直腸癌患者癌組織CTEN、E-cadherin及Vimentin蛋白的表達(dá)水平及意義.現(xiàn)代消化及介入診療 2020;25:598-602 [DOI:10.3969/j.issn.1672-2159.2020.05.011]

10 金懷亮.幽門螺桿菌感染對結(jié)直腸癌患者化療敏感性的影響.腫瘤基礎(chǔ)與臨床 2020;33:214-217 [DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2020.03.009]

11 Butt J,Jenab M,Pawlita M,Tj?nneland A,Kyr? C,Boutron-Ruault MC,Carbonnel F,Dong C,Kaaks R,Kühn T,Boeing H,Schulze MB,Trichopoulou A,Karakatsani A,La Vecchia C,Palli D,Agnoli C,Tumino R,Sacerdote C,Panico S,Buenode-Mesquita B,Vermeulen R,Gram IT,Weiderpass E,Borch KB,Quirós JR,Agudo A,Rodríguez-Barranco M,Santiuste C,Ardanaz E,Van Guelpen B,Harlid S,Imaz L,Perez-Cornago A,Gunter MJ,Zouiouich S,Park JY,Riboli E,Cross AJ,Heath AK,Waterboer T,Hughes DJ.Antibody Responses to Helicobacter pylori and Risk of Developing Colorectal Cancer in a European Cohort.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2020;29:1475-1481[PMID:32332031 DOI:10.1158/1055-9965.EPI-19-1545]

12 劉文靜,尹曙明,季大年,黃仁翔,保志軍.結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生與幽門螺桿菌感染的相關(guān)性.上海醫(yī)學(xué) 2019;42:76-80

13 董一凡,郭濤,楊紅,錢家鳴,李景南.幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的相關(guān)性分析.中華內(nèi)科雜志 2019;58:139-142[DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2019.02.011]

14 Liu IL,Tsai CH,Hsu CH,Hu JM,Chen YC,Tian YF,You SL,Chen CY,Hsiao CW,Lin CY,Chou YC,Sun CA.Helicobacter pylori infection and the risk of colorectal cancer:a nationwide population-based cohort study.QJM2019;112:787-792 [PMID:31250012 DOI:10.1093/qjmed/hcz157]

15 陳家先.H P感染伴腸道菌群失調(diào)對結(jié)直腸癌發(fā)病的相關(guān)性分析.中國肛腸病雜志 2019;39:12-14 [DOI:10.3969/j.issn.1000-1174.2019.10.007]

16 趙平凡,呂艷華,楊繼元.結(jié)直腸癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)通路及其靶向治療的研究進(jìn)展.國際消化病雜志 2020;40:104-108 [DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2020.02.010]

17 Pudova EA,Kudryavtseva AV,Fedorova MS,Zaretsky AR,Shcherbo DS,Lukyanova EN,Popov AY,Sadritdinova AF,Abramov IS,Kharitonov SL,Krasnov GS,Klimina KM,Koroban NV,Volchenko NN,Nyushko KM,Melnikova NV,Chernichenko MA,Sidorov DV,Alekseev BY,Kiseleva MV,Kaprin AD,Dmitriev AA,Snezhkina AV.HK3 overexpression associated with epithelialmesenchymal transition in colorectal cancer.BMC Genomics2018;19:113 [PMID:29504907 DOI:10.1186/s12864-018-4477-4]

18 Liu W,Wang S,Sun Q,Yang Z,Liu M,Tang H.DCLK1 promotes epithelial-mesenchymal transition via the PI3K/Akt/NF-κB pathway in colorectal cancer.Int J Cancer2018;142:2068-2079 [PMID:29277893 DOI:10.1002/ijc.31232]

19 符亮,潘銳,陳釗.HMGA2在胃癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用.中國病理生理雜志 2019;35:606-613 [DOI:10.3969/j.issn.1000-4718.2019.04.005]

20 宋子正,楊華,臧愛民,張磊,張紅巖.過表達(dá)P185可抑制EMT并促進(jìn)胃癌細(xì)胞侵襲和遷移.基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué) 2019;38:3771-3776 [DOI:10.13417/j.gab.038.003771]

21 吳建龍,劉建偉,劉海麗,郁蔥穎,申志華,段思杰,申桂華.錯配修復(fù)蛋白與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)記物在大腸癌中的表達(dá)及相互關(guān)系.河北醫(yī)學(xué) 2019;25:610-614 [DOI:10.3969/j.issn.1006-6233.2019.03.021]

22 孟媛,許斌.EMX2和β-catenin Cyclin D1在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)及臨床意義.中國臨床新醫(yī)學(xué) 2019;12:984-988 [DOI:10.3969/j.issn.1674-3806.2019.09.14]

23 李年雙,謝川,呂農(nóng)華.上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤干細(xì)胞在幽門螺桿菌致病中的作用機制.中華消化雜志 2019;39:280-282 [DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2019.04.014]