唐苗苗，白 潔，李 佳，楊 紅，林曉紅

（空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032）

先天性腎上腺增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是常染色體隱性遺傳代謝病，是在類固醇的生物合成中，由于許多酶的先天性缺乏引發(fā)的，最常見的是21-羥化酶缺乏（約占80%）和11β-羥化酶缺乏（約占15%）。17α-羥孕酮（17-OHP）的測定可以有效的檢測這兩種酶的缺失引起的CAH[1]。在正常新生兒中17-OHP 的含量會在出生后最初幾天內(nèi)下降，而在CAH 患兒中，17-OHP的含量一直處于高水平甚至持續(xù)上升。因此，確定準確的切值對于區(qū)分正常新生兒和CAH 患兒非常重要。本文對新生兒CAH 篩查數(shù)據(jù)進行回顧性分析，統(tǒng)計不同的胎齡、出生體重新生兒的17-OHP 分布情況，明確胎齡、體重等對17-OHP 的影響，探討適用于本地區(qū)新生兒CAH 篩查的切值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017 年4 月～2019 年12 月在空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院出生的新生兒22,940 例，家屬均簽署《新生兒疾病篩查知情同意書》。本研究中孕周＜37 周為早產(chǎn)兒，孕周≥37 周為足月兒，出生體重＜2500 g 為低體重，出生體重≥2500 g 為正常體重。根據(jù)新生兒孕周和體重實際情況進行分組，共分為四組：①低體重早產(chǎn)兒組：1505 例，占比6.56%；②正常體重早產(chǎn)兒組：750 例，占比3.27%；③低體重足月兒組：310 例，占比1.35%；④正常體重足月兒組：20,374 例，占比88.82%。

1.2 血片采集 在新生兒出生72 h 后，充分哺乳至少8 次，由足跟血采集人員嚴格按照衛(wèi)生部規(guī)定的新生兒足跟血采集技術(shù)規(guī)范采集新生兒足跟血3～4個血斑，每個血斑直徑不小于8 mm，血片標本放置于18 ℃～25 ℃自然風干，避免陽光直射，風干過程中避免標本堆積。

1.3 評價方法 分析四組新生兒17-OHP 濃度的分布情況，以及出生體重和孕周與17-OHP 的相關(guān)性。

1.4 質(zhì)量控制 實驗設有標準曲線和高、中、低三個質(zhì)控，保證每次檢測結(jié)果的準確性。并且每年都參加我國衛(wèi)生部臨床檢驗中心的室間質(zhì)評活動，成績均合格。

1.5 結(jié)果判斷 實驗結(jié)果切值采用的是試劑盒廠家提供的≥30 nmol/L，若初次檢測結(jié)果≥30 nmol/L，則用原標本進行復測，若結(jié)果仍≥30 nmol/L 則通知召回重新采血復查17-OHP，結(jié)果仍≥30 nmol/L，通知患兒家屬做進一步檢查。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，首先剔除確診患兒的17-OHP 數(shù)據(jù)，正常新生兒的檢測數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗，呈偏態(tài)分布，采用百分位數(shù)確定正常范圍的切值；計數(shù)資料用（%）表示，對出生孕周和出生體重采用雙變量相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 新生兒CAH 篩查結(jié)果 共篩查22,940 例新生兒，其中CAH 陽性197 例，陽性率為0.86%（197/22,940），最終確診1 例CAH，為失鹽型，發(fā)病率為0.0043%（1/22,940）。

2.2 新生兒CAH 篩查結(jié)果與出生體重和孕周的相關(guān)性 剔除1 例確診CAH 病例，對22,939 例正常新生兒的CAH 篩查結(jié)果進行分析：17-OHP 濃度進行正態(tài)檢驗，不符合正態(tài)分布，為偏態(tài)分布。對17-OHP 濃度和新生兒出生體重進行雙變量相關(guān)分析，呈負相關(guān)（r=-0.180，P＜0.05）；對17-OHP 濃度和新生兒出生孕周進行雙變量相關(guān)分析，呈負相關(guān)（r=-0.270，P＜0.05）。

2.3 不同孕周、體重新生兒17-OHP 分布情況 低體重早產(chǎn)兒組99 百分位數(shù)為68.2 nmol/L，正常體重早產(chǎn)兒組99 百分位數(shù)為34.15 nmol/L，低體重足月兒組99 百分位數(shù)為28.1 nmol/L，正常體重足月兒組99 百分位數(shù)為25.9 nmol/L，見表1。

表1 不同孕周、體重新生兒17-OHP 分布情況(nmol/L)

2.4 召回率情況 采用原有切值≥30 nmol/L 的結(jié)果為陽性，用原標本復查結(jié)果仍≥30 nmol/L 則通知家屬召回復查，所有接到通知的家屬均配合進行召回復測。若采用99%百分位數(shù)為切值，則低體重早產(chǎn)兒的召回率由6.38%降低到0.66%，正常體重早產(chǎn)兒的召回率由1.33%降低到0.67%，低體重足月兒召回率不變，正常體重足月兒的召回率略有升高，由0.43%變?yōu)?.48%。總體召回例數(shù)由197 例降低到115 例，召回例數(shù)降低41.62%，見表2。

表2 不同切值召回率比較（n，%）

3 討論

CAH 是一種常染色體隱性遺傳病，致病機理是類固醇激素合成過程中由于先天性缺乏某種酶而致使腎上腺皮質(zhì)合成受阻，經(jīng)負反饋作用使得垂體大量分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，最終導致腎上腺皮質(zhì)增生[2]。臨床癥狀表現(xiàn)為失鹽、脫水、皮膚黏膜色素沉著、女性外生殖器男性化、男性假性性早熟，嚴重者出現(xiàn)休克、循環(huán)功能衰竭，甚至會危及生命[3]。若能進行早篩查早診斷、早治療，可以有效防止以上癥狀的出現(xiàn)，控制理想的可以有正常的青春發(fā)育，對最終成年身高影響較小，可提高患兒的生活質(zhì)量，減小對其身體和心理健康的影響[4]。因此新生兒CAH 篩查尤為重要，目前國內(nèi)外已經(jīng)把CAH 作為新生兒必查項目。

CAH 的發(fā)病率有明顯的種族差異和地域差異，歐洲國家CAH 發(fā)生病率為1∶14,000～1∶10,000，日本發(fā)病率為1∶15,000，而阿拉斯加愛斯基摩人發(fā)病率高達1∶282[5]，我國CAH 發(fā)病率為1∶16,466～1∶12,200[6]。本研究有1 例確診為CAH，發(fā)病率為1∶22,940，低于國外發(fā)病率，也略低于國內(nèi)其他地區(qū)的平均發(fā)病率[7]。

目前檢測17-OHP 濃度是最常用的且有效的篩查CAH 的方法。在胎盤中，17-OHP 是孕酮的代謝產(chǎn)物之一，會在新生兒剛出生時出現(xiàn)生理性增高，待新生兒出生后1～2 d 降至正常值，而CAH 患兒的17-OHP 會持續(xù)升高。還有許多因素影響新生兒的17-OHP 濃度，如出生應激反應、危重疾?。ê粑ソ叩龋?、感染、黃疸脫水等[8]。因此，合理的采樣時間也是CAH 篩查工作中非常重要的環(huán)節(jié)。對于正常體重和孕周的新生兒采樣時間應在出生72 h 后，并充分母乳喂養(yǎng)后采樣，對于早產(chǎn)兒和低體重兒應延遲采樣時間，避免過早采樣導致篩查結(jié)果出現(xiàn)假陽性[9]。

切值是CAH 篩查結(jié)果判斷的重要依據(jù)，合理設定切值非常重要，可避免設定太高出現(xiàn)漏診的風險和設定太低導致假陽性率太高，以及召回率太高引起人力物力的浪費和家長的過度緊張。根據(jù)大量的CAH 篩查結(jié)果分析，新生兒17-OHP 濃度與其出生孕周和體重相關(guān)，早產(chǎn)兒和低體重新生兒的17-OHP 濃度相對增高[10，11]。本研究顯示，新生兒17-OHP 濃度呈偏態(tài)分布，并與新生兒的出生孕周和體重呈負相關(guān)。因此，根據(jù)出生孕周和體重不同合理設定切值，在不影響CAH 檢出率的情況下，降低假陽性率和召回率[12]。國內(nèi)外各篩查實驗室所用篩查方法、試劑、儀器設備和篩查對象的不同，一般根據(jù)各自實驗室數(shù)據(jù)設定合理的切值[13]。本研究對不同出生孕周和體重分的新生兒17-OHP 檢測濃度的分布情況進行分析，若采用99 百分位數(shù)為切值，則低體重早產(chǎn)兒的切值為68.2 nmol/L，正常體重早產(chǎn)兒的切值為34.2 nmol/L，低體重足月兒的切值為28.1 nmol/L，正常體重正常孕周的切值為25.9 nmol/L。采用新的切值后，低體重早產(chǎn)兒組的召回率由6.38%降低到0.66%，正常體重早產(chǎn)兒的召回率由1.33%降低到0.67%，低體重足月兒召回率不變，正常體重早足月兒的召回率略有升高，由0.43%變?yōu)?.48%；總體召回率降低41.60%。

綜上所述，新生兒17-OHP 濃度水平與體重、孕周均呈負相關(guān)，低體重和早產(chǎn)兒的17-OHP 濃度高于正常體重和足月兒的17-OHP 濃度。若采用同一17-OHP 切值是不合理的，應在不影響CAH 檢出率的情況下，合理設定切值，降低假陽性率和召回率，提高篩查效率，減輕家長的負擔與不必要的心理壓力。