王會(huì)敏，徐 克，穆 紅

（1.天津市第一中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300190；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院/天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300052）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型之一，在臨床中較為常見(jiàn)[1]。惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）為NSCLC 常見(jiàn)的合并癥[2]，可引起劇烈咳嗽、呼吸困難等癥狀，治療不當(dāng)，可危及生命[3]。積液抽吸或引流為MPE 的有效治療手段[4]，但在抽吸或引流積液后，還需給予藥物治療，以控制腫瘤進(jìn)展，避免積液再生，改善預(yù)后[5]。順鉑是臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物，可特異性抑制腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移，但順鉑單獨(dú)使用時(shí)效果不甚理想[6]?；诖?，本研究主要分析恩度聯(lián)合順鉑局部治療對(duì)NSCLC 合并MPE 腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年10 月～2020 年12 月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的73 例NSCLC 合并MPE 化療患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胸部X光片、痰細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，符合NSCLC 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并存在MPE；②預(yù)計(jì)生存期6 個(gè)月以上；③入院前均已接受過(guò)全身化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并化療禁忌證者；②合并自身免疫功能障礙者；③合并精神障礙者；④合并嚴(yán)重感染者。根據(jù)治療方案不同分為聯(lián)合組（n=36）和參照組（n=37）。參照組中男性19 例，女性18 例；年齡46～75 歲，中位數(shù)59.73 歲；疾病類型：腺癌16 例、鱗狀細(xì)胞癌17 例、大細(xì)胞肺癌4 例；臨床分期：Ⅰ期15 例，Ⅱ期9 例，Ⅲ期13 例。聯(lián)合組中男性19 例，女性17 例；年齡46～75 歲，中位數(shù)59.73 歲；疾病類型：腺癌19 例、鱗狀細(xì)胞癌13 例、大細(xì)胞肺癌4 例；臨床分期：Ⅰ期16 例，Ⅱ期13 例，Ⅲ期7 例。兩組年齡、性別、疾病類型、臨床分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者對(duì)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容知情，自愿簽訂知情同意書(shū)，且本實(shí)驗(yàn)獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法 治療前，兩組患者均接受超聲檢查，確定MPE 位置及積液量，做好標(biāo)記點(diǎn)。常規(guī)消毒，并穿刺置入引流管，排出積液。在此基礎(chǔ)上，參照組和聯(lián)合組分別實(shí)施如下治療。

1.2.1 參照組 經(jīng)胸腔注入注射用阿莫西林（成都倍特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033407，規(guī)格：2 mg∶5 ml），10 mg/次；同時(shí)給予順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）治療，將45 mg/m2本品與20 ml 生理鹽水混合后，胸腔灌注，1 次/d。3 d后，再次行胸腔引流，并按同一流程給藥，2 次/周，2周后觀察效果。

1.2.2 聯(lián)合組 在順鉑用藥基礎(chǔ)上，聯(lián)用恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20110308，規(guī)格：15 mg/3 ml）治療，將60 mg/m2本品與20 ml生理鹽水混合后，胸腔灌注，1 次/d，分別在第1 天、第4 天接受治療；順鉑用藥劑量同參照組，用藥時(shí)間為第2 天、第5 天，2 周后觀察效果。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組治療療效、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平、肺功能、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 效果評(píng)價(jià) 依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于MPE的診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效。①完全緩解（CR）：腫瘤縮小率≥70%，癥狀明顯改善，積液量減少率≥90%，且效果維持4 周；②部分緩解（PR）：腫瘤縮小率25%～69%，癥狀緩解，積液量較用藥前減少率50%～89%，隨訪30 d，無(wú)新病灶產(chǎn)生，且效果維持4 周；③穩(wěn)定（NC）：腫瘤縮小率25%以下，積液量未增加或縮小率在50%以下，效果維持4 周；④進(jìn)展（PD）：腫瘤擴(kuò)大，有新病灶出現(xiàn)，積液量較用藥前增加率≥25%。治療總有效率=（CR+PR+NC）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物 于治療前后，抽取患者空腹靜脈血4 ml，離心分離后，-20 ℃冷藏待用。測(cè)定患者的癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）含量。檢測(cè)儀器使用邁瑞全自動(dòng)生化分析儀BS200（廣州隆騰醫(yī)療設(shè)備有限公司）。檢測(cè)方法使用標(biāo)記免疫分析法（RIA）。檢測(cè)試劑盒購(gòu)自同一公司，按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.3.3 肺功能 治療后，測(cè)定患者第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC），計(jì)算FEV1/FVC。

1.3.4 生活質(zhì)量 使用腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分（QOL）[8]評(píng)估，該量表共12 個(gè)條目，每個(gè)條目0～5 分法評(píng)定，總分60 分，分?jǐn)?shù)越高表明患者生活質(zhì)量越高。

1.3.5 不良反應(yīng) 治療期間，記錄兩組患者脫發(fā)、失眠、胃腸不適、肝功異常等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 聯(lián)合組治療總有效率高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較 兩組CEA、NSE、VEGF 均較治療前下降，且聯(lián)合組低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（）

2.3 兩組肺部功能比較 兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均較治療前升高，且聯(lián)合組高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組肺功能比較（）

表3 兩組肺功能比較（）

2.4 兩組生活質(zhì)量比較 兩組QOL 評(píng)分較治療前上升，且聯(lián)合組高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組生活質(zhì)量比較（，分）

表4 兩組生活質(zhì)量比較（，分）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

NSCLC 合并MPE 具有較高的致死率，預(yù)后較差。因此，積極治療NSCLC 合并MPE 對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。抽液可排出胸腔內(nèi)已形成的積液，減輕胸腔負(fù)擔(dān)。在抽液的基礎(chǔ)上，加用順鉑灌注療法，可改善患者胸腔壓迫狀態(tài)，減輕臨床癥狀，但順鉑單藥治療的效果一般[8,9]。

VEGF 是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，參與促進(jìn)血管通透性增加、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、血管形成等作用，可誘導(dǎo)血管新生，進(jìn)而為腫瘤組織生長(zhǎng)提供足夠的血氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[10]。故臨床應(yīng)將抑制VEGF 生成作為控制NSCLC 的治療方向。恩度也稱重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，對(duì)抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移有較理想的效果。有研究指出[11]，應(yīng)用血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑局部灌注，可提升MPE 的控制效果，顯著改善腫瘤患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率高于參照組（P＜0.05）；兩組CEA、NSE、VEGF 均較治療前下降，且聯(lián)合組低于參照組（P＜0.05）；兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平均較治療前升高，且聯(lián)合組高于參照組（P＜0.05），提示與單純順鉑化療相比，聯(lián)合治療效果更為理想。CEA、NSE、VEGF 水平的高低是判斷腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)，可及時(shí)反映多種腫瘤的存在及機(jī)體受到腫瘤細(xì)胞的侵襲程度[12]。恩度進(jìn)入機(jī)體后，可迅速發(fā)揮藥效，抑制胸腔內(nèi)新生血管生成，同時(shí)抑制胸腔分泌積液，還可直接作用于全身細(xì)胞，進(jìn)而抑制細(xì)胞組織分泌CEA、NSE，改善MPE 癥狀，當(dāng)恩度聯(lián)合順鉑時(shí)可發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)效抑制作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、再生和遠(yuǎn)處遷移，進(jìn)而提升化療效果。此外，本研究中兩組QOL 評(píng)分較治療前上升，且聯(lián)合組高于參照組（P＜0.05）；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于參照組（P＜0.05），提示恩度與順鉑聯(lián)合化療提高治療效果后，進(jìn)而提高了患者生活質(zhì)量，且聯(lián)用用藥不增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率，具有安全性高的優(yōu)點(diǎn)。但本研究尚有不足之處，主要為研究樣本量較少，且研究時(shí)段較短，故研究結(jié)果有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

綜上所述，聯(lián)合使用恩度與順鉑化療治療NSCLC 合并MPE 的效果理想，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，減輕肺部損傷，改善患者生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率。