陳潤都，孟凡鵬，史超凡，張梅

2型糖尿病是一種累及肝臟、肌肉、胰腺β細胞、胰腺α細胞、腸道、脂肪組織、腎臟和大腦的慢性進行性疾病，統(tǒng)稱為“不祥的八重奏”[1]。目前治療中有多種藥物可用來控制血糖。目前大多數(shù)指南推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者的首選藥物[2-4]。然而，隨著胰島素抵抗的加劇和β細胞功能的下降，單用二甲雙胍往往不足以達到所需葡萄糖水平。鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑是在單用二甲雙胍對患者血糖控制難以達到較好的臨床療效時較好的一種選擇。SGLT-2抑制劑在腎臟近端小管中特異性地抑制SGLT-2受體，導(dǎo)致葡萄糖排泄增加從而阻止葡萄糖的重吸收，達到控制血糖的作用[5]。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)在二甲雙胍治療糖尿病的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑具有較好的控制血壓、血脂、血糖及體重等心血管疾病危險因素[6]。為了進一步研究二甲雙胍聯(lián)用SGLT-2抑制劑對于心血管疾病危險因素的影響，本研究盡可能全面地收集數(shù)據(jù)并進行系統(tǒng)評價，以期為將來的臨床治療提供一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型納入RCT，不限制是否使用盲法。

1.1.2 研究對象年齡＞18歲，以WHO或美國糖尿病協(xié)會（ADA）標準確診為糖尿病。

1.1.3 干預(yù)措施試驗組SGLT-2抑制劑聯(lián)合使用二甲雙胍，對照組則單獨使用二甲雙胍治療。

1.1.4 結(jié)局指標糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）較基線的變化、三酰甘油（TG）。

1.1.5 排除標準①重復(fù)發(fā)表文獻；②未充分地提供原始數(shù)據(jù)且向其原作者索取原始數(shù)據(jù)無果；③療程＜12周；④樣本量小于10例。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，人工檢索Google Scholar、CNKI、VIP等數(shù)據(jù)庫檢索并納入符合要求的文獻，檢索時限為 2010年1月～至今。中文檢索式：“SGLT-2抑制劑”、“二甲雙胍”、“心血管”；英文檢索式：“Sodium-glucose transporter 2 inhibitor”、“Metformin”、“Cardiovascular risk factors”、“Hypertension”。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取資料的收集分別由兩名系統(tǒng)評價員獨立完成，如出現(xiàn)意見分歧，則通過協(xié)商解決或由第三名系統(tǒng)評價員解決。

1.4 文獻質(zhì)量評價兩名研究員采用改良版 Jadad評分量表對納入文獻實施質(zhì)量評估，評分量表共包含 4個條目：①隨機序列的產(chǎn)生（0～2分：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）；②隨機化隱藏（0～2分：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）；③盲法（0～2分：恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）；④撤出與退出（0～1分：有描述1分，未描述0分）。其中總分為7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 偏倚風(fēng)險評估采用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》的偏倚風(fēng)險評估標準進行偏倚風(fēng)險評估，評估內(nèi)容包括：隨機分配方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料偏倚結(jié)果、報告完整性、其他潛在影響真實性的因素。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用Revman 5.3軟件行統(tǒng)計學(xué)分析，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若異質(zhì)性較小（P＞0.1，I2＜50%），選用固定效應(yīng)模型。若異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2＞50%），選用隨機效應(yīng)模型，并通過改變效應(yīng)模型從而對結(jié)局指標進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻信息及文獻質(zhì)量評價初步檢索得到文獻260篇，通過閱讀題目、摘要，根據(jù)納入和排除標準、干預(yù)和對照措施閱讀全文進行篩選，最終得到文獻11篇[6-16]，共納入患者5115例。文獻具體篩選過程（圖1），基本信息及質(zhì)量評價情況見表1。

表1 文獻基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 偏倚風(fēng)險評價納入的11項研究，均為在國外開展的多中心隨機對照RCT。各納入研究均對患者基線情況進行了報道，均在文中提及了“隨機”。11項研究均為多中心RCT，隨機分組方案明確；各個納入研究均對資料收集過程和分析人員進行盲法的實施；各研究數(shù)據(jù)報告均完整，且均對數(shù)據(jù)的缺失原因進行了描述。納入研究的偏倚風(fēng)險見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 ΔSBP納入的文獻中有11項研究[6-16]比較了兩組治療后的SBP水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-3.43，95%CI：-4.17～-2.68，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-2.55，95%CI：-3.32～-1.78，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-3.44，95%CI：-4.76～-2.12，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-2.97，95%CI：-4.66～-1.29，P＜0.05），SBP水平變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-2.99，95%CI：-3.68～-2.30，P＜0.05），圖3。

圖3 兩組ΔSBP比較的Meta分析森林圖

2.3.2 ΔDBP納入文獻中有10項研究[6-15]比較了兩組治療后的DBP水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-2.61，95%CI：-3.36～-1.86，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-0.85，95%CI：-1.18～-0.53，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-1.63，95%CI：-2.11～-1.15，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-1.99，95%CI：-3.22～-0.75，P＜0.05），DBP水平變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-1.63，95%CI：-2.01～-1.26，P＜0.05），圖4。

圖4 兩組ΔDBP比較的Meta分析森林圖

2.3.3 HbA1c納入的文獻中有8項研究[6,8-11,13-15]比較了2組治療后的HbA1c水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-0.58，95%CI：-0.66～-0.50，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-0.48，95%CI：-0.48～-0.47，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-0.51，95%CI：-0.63～-0.39，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-0.54，95%CI：-0.93～-0.16，P＜0.05），兩組HbA1c水平變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-0.54，95%CI：-0.60～-0.48，P＜0.00001），圖5。

圖5 兩組ΔHbA1c比較的Meta分析森林圖

2.3.4 FPG納入文獻中有7項研究[6,9-11,13-15]比較了兩組治療后的FPG水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-1.47，95%CI：-1.73～-1.20，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-1.10，95%CI：-1.30～-0.90，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-1.13，95%CI：-1.48～-0.77，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組比較（WMD=-1.16，95%CI：-1.67～-0.64，P＜0.05），兩組FPG水平變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-1.25，95%CI：-1.43～-1.07，P＜0.05），圖6。

圖6 兩組ΔFPG比較的Meta分析森林圖

2.3.5 HDL納入文獻中有5項研究[6,7,9,11,14]比較了兩組治療后的HDL水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=0.07，95%CI：0.05～0.09，P＜0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=0.06，95%CI：0.04～0.07，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=0.03，95%CI：0.02～0.05，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=0.10，95%CI：0.03～0.17，P＜0.05），兩組HDL水平變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=0.05，95%CI：0.04～0.07，P＜0.05），圖7。

圖7 兩組ΔHDL比較的Meta分析森林圖

2.3.6 LDL納入文獻中有5項研究[6,7,9,11,14]比較了兩組治療后的LDL水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=0.12，95%CI：0.11～0.13，P＞0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=0.12，95%CI：-0.01～0.25，P＞0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=0.07，95%CI：-0.04～0.17，P＞0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=0.01，95%CI：-0.15～0.17，P＜0.05），兩組LDL水平變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=0.10，95%CI：0.04～0.15，P＜0.05），圖8。

圖8 兩組ΔLDL比較的Meta分析森林圖

2.3.7 ΔTG納入文獻中有5項研究[6,7,9,11,14]比較了兩組治療后的TG水平。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，EMPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=0.01，95%CI：-0.03～0.05，P＞0.05），CANA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=-0.26，95%CI：-0.45～-0.07，P＜0.05），DAPA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=-0.15，95%CI：-0.20～-0.10，P＜0.05），IPRA聯(lián)合二甲雙胍治療組與對照組相比較（WMD=-0.20，95%CI：-0.46～0.05，P＞0.05），兩組TG水平變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-0.17，95%CI：-0.25～-0.08，P＜0.05），圖9。

圖9 兩組ΔTG比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析針對SGLT-2抑制劑聯(lián)合MET治療對心血管疾病風(fēng)險因素的影響進行發(fā)表偏倚風(fēng)險分析，結(jié)果見圖10。從漏斗圖可看出，左右基本對稱，發(fā)表偏倚風(fēng)險較低。此外，應(yīng)用Stata 14.0軟件對制作的漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，結(jié)果得出P值＞0.05，沒有明顯的發(fā)表偏倚。顯示評估發(fā)表偏倚風(fēng)險的Egger's分析圖見圖11。

圖10 發(fā)表偏倚風(fēng)險分析圖

圖11 發(fā)表偏倚風(fēng)險egger分析圖

2.5 異質(zhì)性分析及敏感性分析為進一步探索異質(zhì)性的來源，針對SGLT-2抑制劑聯(lián)合MET治療對心血管疾病風(fēng)險因素的影響進行Meta回歸分析（表2）。主要納入的變量包括年齡、二甲雙胍的劑量、藥物劑量、藥物種類、高血壓情況、糖尿病類型、研究年份、納入的病例數(shù)量等。從結(jié)果來看，“研究年份”和“療程”可能是異質(zhì)性的來源（P值分別為0.011和0.001，具有統(tǒng)計學(xué)意義）。隨后進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，各個單項研究在剔除后對于總體結(jié)果的影響均不大，證明結(jié)果具有一定穩(wěn)定性（圖12）。

圖12 敏感性分析

表2 Meta回歸分析

3 討論

此Meta分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍進行臨床治療，在控制多數(shù)心血管疾病危險因素（包括HbA1c、FPG、SBP/DBP、HDL、TG）方面明顯優(yōu)于單獨使用MET的對照組。然而分析結(jié)果也顯示，SGLT2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的治療方法對于LDL的控制效果比起單獨使用二甲雙胍較差。對于T2DM的治療，當生活方式和飲食干預(yù)仍不足以控制疾病時，二甲雙胍是首選藥物[17]。隨著疾病進展，單獨使用二甲雙胍治療并不能達到理想的效果。

SGLT2抑制劑在改善血糖控制、血壓和體重方面的效果也在其他Meta分析綜述中有報道，現(xiàn)已有了明確定義[18]。安全性問題，尤其是生殖道感染的高發(fā)病率，也在文獻中得到了廣泛關(guān)注，一般認為尿糖高是主要的致病因素；而免疫功能減弱也可能是潛在病因[19]。在SGLT2抑制劑治療過程中，嚴重的安全問題，如骨折、腎盂炎、泌尿系敗血癥和酮癥酸中毒等很少出現(xiàn)。相反對于聯(lián)合使用SGLT2抑制劑的糖尿病患者而言，此種治療方案可強有力地改善其心血管功能?？傮w來說，這類口服抗糖尿病藥物是對糖尿病患者治療方案的一個有價值的補充，可成為未來的一個重要治療方法[20]。加拿大一項研究顯示，在二甲雙胍和磺脲類藥物基礎(chǔ)上加用DANA比加用西格列汀在結(jié)局和費用上更有優(yōu)勢[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑具有一定升高LDL的作用，很多大范圍、長時間的隨機對照研究均發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑會輕微升高LDL，在基線LDL在90～110 mg/dl間的2型糖尿病患者中，達格列凈10 mg組增加約5%，恩格列凈10 mg組和25mg組分別增加2.4%和3.1%[22]。而坎格列凈的增加幅度略高，每天服用100 mg的患者，平均LDL增加4%～5%。但由于SGLT2抑制劑對于HDL亦有一定升高作用，LDL/HDL比值并無明顯變化[23]。

既往有研究者對SGLT2抑制劑影響血脂的內(nèi)在機制進行了探究：在接受SGLT2抑制劑治療后LDL有輕微上升，不僅是由于尿鈉排泄增加引起的血液濃縮，也是由于LDL受體在肝細胞表面表達減少所致。在一項對倉鼠的研究[20]中，恩格列凈處理導(dǎo)致了肝細胞膽固醇代謝的變化，特別是在禁食狀態(tài)下。與安慰劑組相比，恩格列凈處理組顯著提高了LDL-C水平。肝羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性比對照組高31%。已知肝LDL受體的表達受細胞內(nèi)膽固醇濃度的控制，HMG-CoA還原酶活性是細胞內(nèi)膽固醇形成的主要調(diào)節(jié)因子。事實上與安慰劑治療的倉鼠相比，實驗組倉鼠肝LDL受體表達降低20%，可能是由于HMG-CoA還原酶活性增加和細胞內(nèi)膽固醇形成增加所致。結(jié)果表明，恩格列凈通過降低肝LDL分解代謝并增加合成代謝而提高血清LDL-C水平。此外，SGLT-2抑制劑治療后的脂質(zhì)氧化水平升高和胰高血糖素/胰島素比值的增加也可能導(dǎo)致細胞內(nèi)乙酰輔酶A水平的升高[21]。乙酰輔酶A水平升高可能導(dǎo)致細胞內(nèi)膽固醇形成（由于HMG-COA還原酶活性的提高），從而導(dǎo)致肝細胞表面LDL受體表達減少和血清LDL-C水平升高。另一方面，SGLT-2抑制劑給藥后HDL-C和TG水平也得到了改善，可能與胰島素敏感性和胰島素分泌的增加有關(guān)[22]。

不可忽略的是，本研究存在一定局限性。各研究間多存在顯著的異質(zhì)性。在Meta回歸分析中，我們找到引起異質(zhì)性來源的可能原因，可能是“研究年份”和“療程”兩項。而另外的一些變量，如年齡、二甲雙胍的劑量、藥物劑量、藥物種類、高血壓情況、糖尿病類型、納入的病例數(shù)量等因素則不是引起異質(zhì)性的原因。其次，納入的各研究藥物用法用量及療程并不完全一致，不同劑量及療程可產(chǎn)生不同程度的療效，而過短療程也可導(dǎo)致對臨床結(jié)局的判斷不充分。故本研究結(jié)果尚需更多大樣本、高質(zhì)量RCT來進一步驗證。

總之，根據(jù)此次研究的結(jié)果分析來看，在單獨使用二甲雙胍時臨床效果不佳時，加用SGLT2抑制劑類的藥物除了可以更加有效地控制血糖外，同時可以更加有效地控制SBP、DBP、HDL、TG、BW、TG等心血管疾病危險因素。這一研究結(jié)果或許可以對于將來的臨床用藥方案具有一定的參考價值。