譚鵬進(jìn)，商麗華，劉建國(guó)，張濤

雖然導(dǎo)管消融治療心房顫動(dòng)（房顫）已成為部分房顫的一線治療方法，但消融后，經(jīng)長(zhǎng)期隨訪4.8年，約54.6%復(fù)發(fā)心律失常[1]。房顫基質(zhì)是房顫發(fā)作和維持的必要條件，電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)在房顫基質(zhì)形成中起重要作用。最新研究表明，結(jié)構(gòu)重構(gòu)在房顫基質(zhì)形成中的作用遠(yuǎn)大于電重構(gòu)作用，重構(gòu)有利于折返的形成[2]。房顫患者的心房肌間質(zhì)纖維化最突出表現(xiàn)是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。研究證明血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（ALD）與心肌纖維化的關(guān)系非常密切，AngⅡ在房顫發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用[3]。另外，炎癥及氧化應(yīng)激與房顫密切相關(guān)[4]，本研究為單中心的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在觀察血管緊張素受體拮抗劑（ARB）纈沙坦及醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯對(duì)房顫射頻消融術(shù)后心房基質(zhì)、醛固酮濃度、炎癥指標(biāo)變化的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2010年6月至2013年9月于清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心住院首次行房顫射頻消融治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者且簽署知情同意書(shū)；陣發(fā)性房顫反復(fù)發(fā)作，每月至少發(fā)作1次，每次持續(xù)30 min。持續(xù)性房顫患者要求房顫持續(xù)時(shí)間在2年以內(nèi)。陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫的定義以2010年歐洲心血管病學(xué)會(huì)（ESC）房顫的治療指南為依據(jù)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：左房?jī)?nèi)徑≥55 mm；房顫持續(xù)時(shí)間＞2年；瓣膜性心臟?。患毙孕募⊙?；近期（2月內(nèi)）急性心肌梗死；近期心胸外科手術(shù)引起的房顫；甲狀腺功能亢進(jìn)；紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)；嚴(yán)重肝腎功能不全；發(fā)熱、腫瘤及感染性疾??；證實(shí)有心房血栓者；術(shù)后未轉(zhuǎn)復(fù)成竇性心律者；入選前2周內(nèi)接受ARB、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及醛固酮受體拮抗劑治療者。將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的房顫射頻消融術(shù)后恢復(fù)竇性心律的患者60例，按就診順序參照隨機(jī)數(shù)表法分為螺內(nèi)酯組、纈沙坦組和對(duì)照組（未服用上述及同類(lèi)藥物），每組各20例。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前收集血標(biāo)本抽取血液8～10 ml，置于普通血清管、EDTA抗凝管，以3500 轉(zhuǎn)/min離心5 min，取上清液（兩管分別為血清、血漿），置于-80 ℃冰箱保存。

1.2.2 射頻消融術(shù)應(yīng)用三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)（Ensite或CARTO）建立左房三維模型，分別沿左右上下肺靜脈行環(huán)肺靜脈電隔離術(shù)，持續(xù)房顫患者需加左房頂部線、二尖瓣峽部線及三尖瓣峽部線消融，功率30～35 W、溫度43～45 ℃、冷鹽水灌注（放電時(shí)17～20 ml/min，未放電時(shí)2 ml/min），直至肺靜脈電位與左房的電連接完全隔離。如房顫仍未終止，給予150～200 J體外雙向同步電復(fù)律。轉(zhuǎn)復(fù)后檢查電連接是否阻斷，如未阻斷則補(bǔ)充消融至電連接阻斷，線性消融要達(dá)到電傳導(dǎo)阻斷[6]。

1.2.3 術(shù)后①抗凝治療：所有患者術(shù)后常規(guī)口服華法林抗凝，維持國(guó)際正?；嚷剩↖NR）2.0～3.0；3月后如無(wú)房顫發(fā)作則停用華法林，改阿司匹林。②口服胺碘酮或普羅帕酮治療3月，不耐受胺碘酮者可服用普羅帕酮。③纈沙坦組服用纈沙坦80 mg/d，6月。螺內(nèi)酯組服用螺內(nèi)酯20 mg/d，6月；對(duì)照組服用消融術(shù)后常規(guī)用藥。術(shù)后6月門(mén)診采血，抽血8～10 ml，使用離心機(jī)3500轉(zhuǎn)/min離心5 min，取上清液置于-80℃冰箱保存。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、醛固酮濃度（ALD）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）、層粘連蛋白（LN）、人基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）。本研究將PⅢNP、LN、MMP-1作為預(yù)測(cè)心房肌纖維化的指標(biāo)。所有標(biāo)本檢測(cè)均由北京迪安臨床檢驗(yàn)所檢測(cè)。hs-CRP采用免疫比濁法，試劑盒為羅氏診斷產(chǎn)品C反應(yīng)蛋白檢測(cè)試劑盒（CRPL3），德國(guó)羅氏（Roche）Cobas c501/c702全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。ALD采用放射免疫分析法，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。PⅢNP采用放射免疫分析法，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。LN采用放射免疫分析法，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。MMP-1采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的方法表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比的方法表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床基線資料比較三組患者年齡、性別、房顫類(lèi)型（陣發(fā)/持續(xù)）、基礎(chǔ)疾病構(gòu)成、術(shù)后服用藥物等基線資料一致，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 各組患者臨床基本資料比較

2.2 三組患者心房肌纖維化指標(biāo)三組間PⅢNP、MMP-1的濃度術(shù)前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。三組間PⅢNP、MMP-1濃度的變化值（術(shù)后6月～術(shù)前）比較無(wú)差異。三組患者術(shù)前LN的濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LN濃度差值（術(shù)后6月～術(shù)前）比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=13.767，P=0.000）。螺內(nèi)酯組與對(duì)照組和纈沙坦組的LN濃度差值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000）；纈沙坦組與對(duì)照組LN濃度的差值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.22，P＞0.05）。根據(jù)以上結(jié)果，推斷螺內(nèi)酯組術(shù)后6月LN濃度較對(duì)照組及纈沙坦組低，LN濃度變化較對(duì)照組及纈沙坦組大，考慮螺內(nèi)酯可降低房顫射頻消融術(shù)后患者的LN濃度，減輕心肌纖維化（表2）。

表2 三組患者心肌纖維化指標(biāo)比較

2.3 炎癥反應(yīng)及醛固酮濃度水平三組間hs-CRP、醛固酮的濃度術(shù)前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組間hs-CRP、醛固酮濃度的變化值（術(shù)后6月～術(shù)前）比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3）。

表3 三組患者h(yuǎn)s-CRP及ALD濃度比較

3 討論

近年來(lái)房顫基質(zhì)引起了研究者的關(guān)注，一些數(shù)據(jù)證明了RAAS系統(tǒng)的抑制劑可預(yù)防和減少房顫的發(fā)生[7]。本研究證實(shí)，螺內(nèi)酯降低房顫射頻消融術(shù)后6月患者的LN濃度，減輕心肌纖維化。

在房顫發(fā)生發(fā)展中，心房肌纖維化起著重要作用。局部ALD對(duì)心肌纖維化的影響可能起主要作用。局部組織中的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）卻可通過(guò)與Ⅰ型血管緊張素受體結(jié)合，導(dǎo)致心房肌纖維化，心肌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)可激活P53，反饋性地增加局部組織中RAAS活性；此外，AngⅡ可能與AT2受體結(jié)合，引起前列環(huán)素、一氧化氮（NO）和緩激肽等體液因子的變化。而ALD是否起作用尚不清楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，誘導(dǎo)心房肌纖維化可增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

眾所周知，醛固酮通過(guò)激活鹽皮質(zhì)激素受體，可促進(jìn)高血壓、心室肥厚、心肌纖維化。實(shí)驗(yàn)證明，醛固酮拮抗劑可減少心肌細(xì)胞外的膠原沉積，抗心肌纖維化，改善血管順應(yīng)性和內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，限制可誘導(dǎo)性房顫的發(fā)生。大量研究證明，醛固酮可誘導(dǎo)心肌纖維化。本研究證實(shí)螺內(nèi)酯可降低層粘連蛋白的濃度，改善心肌纖維化，推測(cè)螺內(nèi)酯可能通過(guò)改善心房基質(zhì)，減少房顫復(fù)發(fā)。

炎癥在房顫發(fā)生發(fā)展的機(jī)制中起到重要作用。年齡、心力衰竭、糖尿病、肥胖癥和吸煙被認(rèn)為是房顫的危險(xiǎn)因素，在這些情況下炎癥被激活。越來(lái)越多病理學(xué)證據(jù)表明，炎癥與心房重構(gòu)、房顫的維持直接相關(guān)。最重要的是，心房或系統(tǒng)炎癥的激活可能伴隨房顫的發(fā)生而不是誘發(fā)房顫。在GISSI-AF的體液因素研究中，納入382例患者，隨訪中，房顫患者白介素-6（IL-6）、PTX3濃度較竇性心律者高，近期房顫癥狀發(fā)作頻繁者h(yuǎn)s-CRP較高。但基線水平的hs-CRP、IL-6、PTX3濃度不能作為房顫復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。因此，有房顫病史但左室功能正常、無(wú)心衰癥狀的患者，炎癥指標(biāo)可能會(huì)升高，但不能預(yù)測(cè)房顫初次復(fù)發(fā)[9]。該實(shí)驗(yàn)選擇hs-CRP作為炎癥指標(biāo)，三組患者h(yuǎn)s-CRP的變化無(wú)差異。術(shù)前和術(shù)后6月的hs-CRP基線水平不能很好地反映房顫發(fā)作時(shí)或發(fā)作頻繁時(shí)的炎癥水平，不能預(yù)測(cè)房顫復(fù)發(fā)，與GISSI-AF的體液因素研究結(jié)果相符。本實(shí)驗(yàn)的局限性在于：樣本量較小，炎癥指標(biāo)單一，且hs-CRP作為炎癥指標(biāo)，受多種因素影響，可能與患者是否有其他未知慢性疾病相關(guān)。

慢性醛固酮水平增高，可增加鉀和鎂排泄，減少心肌對(duì)兒茶酚胺的再攝取，導(dǎo)致心肌纖維化，壓力感受器功能障礙[10]。原發(fā)性醛固酮增多患者，發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組增加12倍[11]。房顫患者血漿醛固酮受體的表達(dá)增加[10]。Goette等[12]研究表示，電復(fù)律后房顫患者醛固酮水平高于竇性心律者，螺內(nèi)酯可能對(duì)電復(fù)律后不能維持竇性心律者有益；該研究醛固酮濃度為電復(fù)律前12 h和復(fù)律后48 h的水平。理論上RAAS系統(tǒng)抑制劑可明顯降低醛固酮濃度，但無(wú)足夠數(shù)據(jù)證明腎素-血管緊張素的水平與房顫發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[3]。局部ALD濃度可能對(duì)心肌纖維化的影響起主要作用。因此，本研究中螺內(nèi)酯組未引起血漿醛固酮濃度有意義的變化，可能與醛固酮濃度為術(shù)前及術(shù)后6月的基線水平有關(guān)，也可能與其作用于心肌局部醛固酮受體，拮抗局部ALD，減弱RAAS系統(tǒng)導(dǎo)致心肌纖維化的作用有關(guān)。

醛固酮拮抗劑在心力衰竭治療中的地位毋庸置疑。本研究樣本量較少，螺內(nèi)酯服用時(shí)間較短，后期需增加樣本量、延長(zhǎng)服藥時(shí)間，以觀察醛固酮受體拮抗劑對(duì)房顫射頻消融術(shù)后心房基質(zhì)的長(zhǎng)期影響。受標(biāo)本采集的影響，本實(shí)驗(yàn)Ⅲ型前膠原氨基端肽、層粘連蛋白、人基質(zhì)金屬蛋白酶-1均為血漿濃度，不是心肌局部組織中的濃度，并不能很好地體現(xiàn)心肌纖維化程度。期待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)醛固酮拮抗劑在改善房顫患者心房基質(zhì)中的作用。