關(guān)澤勇，楊彥立，劉華長(zhǎng)，薛增明

臨床上藥物洗脫支架（DES）應(yīng)用較為廣泛，與裸金屬支架（BMS）相比，DES減少了支架內(nèi)再狹窄和靶病變血運(yùn)重建的發(fā)生率[1]。自從2007年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）與心血管造影與介入治療協(xié)會(huì)（SCAI）三大協(xié)會(huì)聯(lián)合更新經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）臨床指南[2]，建議使用阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），且理想情況是在DES植入后的12個(gè)月內(nèi)。而較長(zhǎng)時(shí)間的DAPT與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，例如胃腸道出血和顱內(nèi)出血，患者可能會(huì)因?yàn)椴荒苓M(jìn)行介入檢查、牙科檢查或其他各種外科手術(shù)而降低生活質(zhì)量[3]。特別是年齡＞75歲的高齡患者，既是血栓形成的高危人群，又是出血高風(fēng)險(xiǎn)人群，因此平衡缺血、出血風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)亟待解決的問題[4,5]。因此，本試驗(yàn)以年齡75歲以上的高齡冠狀動(dòng)脈（冠脈）內(nèi)支架植入術(shù)后患者為研究對(duì)象，比較不同DAPT策略的安全性及臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象納入2014年2月至2018年10月因心絞痛、心電圖改變、心肌梗塞等原因至我院行冠脈造影的老年（年齡≥75歲）患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：冠脈造影顯示冠脈狹窄超過70%，或＞50%且有心肌缺血的客觀臨床證據(jù)；成功完成PCI手術(shù)；首次支架植入術(shù)；年齡≥75歲；知情并自愿簽署手術(shù)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血疾病患者，如血友病、特發(fā)性血小板減少性紫癜等；近期消化道潰瘍出血未完全治愈者；合并房顫需長(zhǎng)期服用抗凝藥物患者；嚴(yán)重肝腎功能障礙者；既往行冠脈支架植入術(shù)或冠脈搭橋手術(shù)患者；未接受隨訪或隨訪資料不全患者。選取符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者300例，年齡75～83（77.35±3.17）歲，合并糖尿病103例，高血壓191例，將其隨機(jī)分為DAPT 3月組（觀察組）159例和DAPT 12月組（對(duì)照組）141例（表1）。兩組間人口特征資料：性別（χ2=2.525，P=0.112）、年齡（t=1.518，P=0.130），既往糖尿病史（χ2=0.345，P=0.557）、高血壓史（χ2=0.604，P=0.437）、血脂異常（χ2=0.024，P=0.875）等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。冠脈造影共發(fā)現(xiàn)376處管徑阻塞超過50%的病變，具有手術(shù)指征，取得知情同意后成功完成PCI手術(shù)。該試驗(yàn)通過當(dāng)?shù)蒯t(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查。

1.2 PCI和抗血小板治療所有患者入組后如果未曾接受口服抗血小板藥治療，則在PCI之前應(yīng)給予阿司匹林和氯吡格雷各300 mg的負(fù)荷劑量。PCI期間進(jìn)行常規(guī)抗凝治療。所有接受冠脈支架植入的病變均按照中國(guó)冠脈介入?yún)f(xié)會(huì)公布的臨床指南進(jìn)行評(píng)估，存在明確的手術(shù)指征，手術(shù)均采用標(biāo)準(zhǔn)的介入操作進(jìn)行。所有患者均選用第二代DES支架，DES植入后長(zhǎng)期服用阿司匹林（100 mg/d），觀察組在DES植入后3個(gè)月內(nèi)服用氯吡格雷（75 mg/d），3月后停用，改用阿司匹林單藥治療，而其他患者則在DES植入術(shù)后繼續(xù)DAPT 12個(gè)月（對(duì)照組）。用藥說明：阿司匹林腸溶片（商品名：拜阿司匹林，拜耳制藥有限公司，100 mg/片，J20130078）；氯吡格雷（商品名：波立維，賽諾菲制藥有限公司，75 mg/片，J20080090）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1隨訪與復(fù)查在DES植入后的第1、3、8和12個(gè)月，通過門診醫(yī)療檢查或通過電話進(jìn)行臨床隨訪。在隨訪時(shí)評(píng)估藥物的依從性和出血事件。DES植入術(shù)后10個(gè)月內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行冠脈造影?；谠贒ES植入前、后和之后10個(gè)月獲得的冠脈血管造影照片進(jìn)行定量分析。血管直徑參考值（RVD），最小管腔直徑（MLD）和病變長(zhǎng)度由5年以上的血管造影師進(jìn)行測(cè)量。

1.3.2 終點(diǎn)事件主要終點(diǎn)事件主要不良心血管事件（MACE，心血管原因死亡、心肌梗死、支架再狹窄、腦血管意外、靶病變血管血運(yùn)重建）。心肌梗死被定義為存在臨床癥狀且肌酸激酶MB和肌鈣蛋白T等生物標(biāo)志物超過參考值上限，圍手術(shù)期心肌梗死不包括于其中。支架再狹窄定義為支架內(nèi)管腔直徑減少≥50%。靶病變血管血運(yùn)重建定義為針對(duì)目標(biāo)病變和血管的非計(jì)劃再次PCI手術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。靶病變?yōu)橹Ъ苤踩虢撕瓦h(yuǎn)端各5 mm之間[3]。

1.3.3 對(duì)DAPT治療安全性評(píng)價(jià)DAPT主要并發(fā)癥為出血事件，其定義基于BARC心血管臨床試驗(yàn)出血定義標(biāo)準(zhǔn)化專家共識(shí)，包括：2型：需內(nèi)科干預(yù)或住院治療的活動(dòng)性出血。3a型：明顯出血導(dǎo)致血紅蛋白下降30～50 g/L，急需輸血糾正的出血；3b型：明顯出血導(dǎo)致血紅蛋白下降≥50 g/L，引起嚴(yán)重的低血壓，需要靜脈予以血管活性藥物或外科手術(shù)干預(yù)的出血；3c型：導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血（除外微量出血、出血性轉(zhuǎn)化）；經(jīng)尸檢、影像學(xué)檢查、腰椎穿刺證實(shí)的亞型；損害視力的出血[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Kaplan-Meier曲線用于評(píng)估兩組間主要終點(diǎn)事件隨時(shí)間的發(fā)生率，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)用于比較DAPT持續(xù)時(shí)間組之間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PCI前及手術(shù)資料間的差異兩組患者中穩(wěn)定性心絞痛和急性冠脈綜合征所占比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.724），術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)無明顯差異（P=0.626）。兩組患者支架植入個(gè)數(shù)（P=0.172），支架植入部位（P=0.432），平均植入支架長(zhǎng)度（P=0.267）等PCI手術(shù)資料無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 兩組間一般資料及手術(shù)資料對(duì)比

2.2 兩組間PCI后短期效果對(duì)比PCI術(shù)中觀察病變處冠脈參考直徑分別為（2.66±0.69）mm（DAPT 3個(gè)月組），（2.69±0.71）mm（DAPT 12個(gè)月組），兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.312）。術(shù)前狹窄程度分別為：（74.31±15.72）mm（DAPT 3個(gè)月組），（72.15±14.90）mm（DAPT 12個(gè)月組），兩組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.210）。術(shù)后10個(gè)內(nèi)月復(fù)查冠脈造影，兩組患者最小直徑均較術(shù)前顯著改善，而組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.236），分別為：（2.23±0.52）mm（DAPT 3個(gè)月組），（2.30±0.57）mm（DAPT 12個(gè)月組）。支架再狹窄30%（P=0.114）、50% （P=0.210）的幾率在兩者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1）。

圖1 兩組間PCI術(shù)后冠脈狹窄情況

2.3 兩組患者隨訪期間出血事件的發(fā)生率差異按BARC出血分型：兩組1-2型分別為30例（DAPT 3月組），41例（DAPT 12月組），DAPT 12月組出血發(fā)生率明顯較高（18.87%vs. 29.08%，P=0.038）。而3型以上的大出血在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.136）。在DAPT 3月組隨訪期間1例患者出現(xiàn)上消化道出血，在DAPT 12月組中隨訪期間3例出現(xiàn)消化道出血，1例出現(xiàn)鼻腔出血于耳鼻喉科手術(shù)止血（表2）。

表2 DAPT 3個(gè)月組和12個(gè)月組主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率

2.4 兩組終點(diǎn)事件發(fā)生率對(duì)比兩組間所有終點(diǎn)事件總發(fā)生率（心源性死亡、心肌梗死、腦卒中、靶血管血運(yùn)重建、出血事件）的Kaplan-Meier曲線（圖2）：DAPT 12月組所有終點(diǎn)的總發(fā)生率高于3月組（P=0.029）。而MACE（10.69%vs. 11.11%，P=0.907）；心源性死亡（0%vs.0.71%，P=0.287），心肌梗死（1.89%vs. 1.42%，P=0.752），靶病變血運(yùn)重建（8.81%vs. 9.93%，P=0.738）的發(fā)生率在兩者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖2 所有終點(diǎn)事件（心源性死亡、心梗、卒中、靶血運(yùn)重建、出血事件）的Kaplan-Meier曲線

3 討論

冠心病患者PCI后雖可暫時(shí)緩解冠脈狹窄，但并不能逆轉(zhuǎn)血栓形成的機(jī)制：PCI手術(shù)過程易造成患者動(dòng)脈內(nèi)皮損傷及粥樣硬化斑塊破裂[6,7]。植入支架作為異物，與血液相容性欠佳。這些因素激活血小板活化因子，增加術(shù)后短期內(nèi)血栓形成幾率，易造成血栓，形成術(shù)后血管再堵塞[8,9]。PCI后DAPT已成為共識(shí)，但冠心病DES植入后DAPT使用的方式、療程尚存在爭(zhēng)議[8,10]。而高齡冠心病患者作為一類特殊群體，具有缺血和出血雙重高危風(fēng)險(xiǎn)，被多數(shù)研究排除在外[11]?？梢妼?duì)于高齡患者PCI后的DAPT的研究具有重要的臨床意義。

本研究表明，DES植入后3個(gè)月從DAPT改為阿司匹林單藥抗血小板治療與支架再狹窄或MACE發(fā)生率增加無關(guān)，但與輕度出血發(fā)生率降低有關(guān)。DES植入后DAPT的最佳持續(xù)用藥時(shí)間尚未完全確定。臨床研究表明[12,13]，DES植入后長(zhǎng)期口服氯吡格雷可降低心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)（如心臟死亡和心肌梗死）。而其他臨床研究顯示[14,15]，持續(xù)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的DAPT無明顯臨床收益，多數(shù)研究也并未證明持續(xù)DAPT對(duì)無癥狀患者有臨床受益。也有研究通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)血小板表面的特異性熒光信號(hào)，證實(shí)了PCI手術(shù)對(duì)患者血小板具有激活作用，術(shù)后兩周內(nèi)DAPT抗血小板聚集作用強(qiáng)于單藥組，而對(duì)于遠(yuǎn)期效果差異未做研究[16,17]。

DAPT可能是出血事件的危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)持續(xù)2年的DAPT研究中，觀察組引起血液動(dòng)力學(xué)破壞的大出血發(fā)生率為1.7%。應(yīng)注意的是，亞洲人被認(rèn)為具有顱內(nèi)出血的高風(fēng)險(xiǎn)[18]，DAPT療程中大出血的發(fā)生率高于在同一時(shí)間段內(nèi)可能發(fā)生的冠脈血管再堵塞發(fā)生率[19]。一項(xiàng)對(duì)接受持續(xù)DAPT的患者進(jìn)行的前瞻性多中心觀察性研究顯示[20,21]，顱內(nèi)出血的年發(fā)病率為0.6%，出血事件的年平均發(fā)生率為16.6%。因此，DAPT被認(rèn)為是出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一方面，PCI后5年隨訪顯示26%的患者接受了非心臟手術(shù)。另一項(xiàng)研究顯示，6.3%的患者接受了非心臟手術(shù)，要求在佐他莫司藥物洗脫支架植入后1年內(nèi)停用DAPT。如果在DES植入后早期將DAPT改為阿司匹林單一療法，則可降低其他手術(shù)圍術(shù)期出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者的生活質(zhì)量。先前研究提供了有關(guān)與DAPT相關(guān)的出血事件發(fā)生率的有價(jià)值的證據(jù)，但DES植入后盡早從DAPT轉(zhuǎn)換為阿司匹林單一療法的安全性和臨床實(shí)踐方面的信息有限，正在進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，以評(píng)估DES植入后短時(shí)間內(nèi)停用氯吡格雷的安全性。我們猜測(cè)DES后DAPT持續(xù)時(shí)間的縮短應(yīng)與接受PCI的患者的生活質(zhì)量更好相關(guān)。

普遍認(rèn)為DES植入后早期從DAPT轉(zhuǎn)換為阿司匹林單藥療法可能會(huì)增加支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)報(bào)道稱DES植入后3個(gè)月停用DAPT與支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率增加無關(guān)，其他相關(guān)性觀察研究也均未能證實(shí)支架內(nèi)血栓形成與DAPT持續(xù)時(shí)間之間的相關(guān)性[22]。本研究中，我們的數(shù)據(jù)也表明DES植入后3個(gè)月的DAPT與12個(gè)月的DAPT相比與支架內(nèi)血栓堵塞的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。另一方面，DAPT的持續(xù)時(shí)間短可能會(huì)增加支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檎掣皆谥Ъ苌系难“蹇赡軙?huì)釋放趨化因子和增殖因子，從而增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖[23,24]。本研究應(yīng)用的新一代DES具有良好的產(chǎn)品特性，植入后可迅速向周圍組織釋放一種抗增殖藥物，從而降低內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖。因此本研究中兩組患者在植入后10個(gè)月的冠脈造影隨訪中發(fā)現(xiàn)兩組間冠脈狹窄百分比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，兩組間MACE的發(fā)生率也沒有差異。因此，我們的研究為縮短DAPT療程提供了有用的臨床資料。

綜上所述，3個(gè)月的DAPT組臨床終點(diǎn)事件和MACE總發(fā)生率與12個(gè)月的DAPT組相當(dāng)。3個(gè)月DAPT組的輕度出血事件發(fā)生率明顯低于12個(gè)月DAPT組。本研究表明，冠心病患者DES植入后3個(gè)月可以安全終止DAPT，改為阿司匹林單藥抗血小板治療。