陳哲，荀楊芹，賈雪冬，吳守媛,，王玲，陳耀龍，康建，張曉堅

2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎爆發(fā)并不斷蔓延，目前已成為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布將新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的肺炎正式命名為“Corona Virus Disease hyphen 2019，COVID-19”（以下簡稱“新冠肺炎”）。新冠肺炎主要通過呼吸道飛沫密切接觸傳播，人群普遍易感，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，潛伏期一般為1～14 d[1]。截至2020年5月17日，COVID-19已累計確診病例450多萬人，死亡30多萬人，我國已累計確診病例84 484人，死亡4645人[2]。

隨著疫情發(fā)展，新冠肺炎的防治方法被不斷探索，中醫(yī)藥在此次疫情中發(fā)揮了重要作用。本病屬于中醫(yī)“疫病”范疇，病因感受“疫癘”之氣，基本病機為疫毒外侵、正氣虧虛、肺臟受邪，病機特點為“濕、熱、瘀、毒、虛”[3]。中醫(yī)可根據(jù)病情辨證論治，在疾病的預(yù)防、診療、恢復(fù)及康復(fù)期均可應(yīng)用[3]，除中藥外，功法訓(xùn)練、太極拳、艾灸、推拿等傳統(tǒng)的中醫(yī)手段也可促進(jìn)患者康復(fù)[4]。目前已有多篇中醫(yī)診療新冠肺炎的病例系列研究發(fā)表，本研究旨在對這類研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)存在的問題，反映其證據(jù)強度，為臨床應(yīng)用提供參考，以期推進(jìn)該領(lǐng)域病例系列研究發(fā)展的現(xiàn)代化和國際化。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)診療新冠肺炎的病例系列研究；②研究涉及的病例數(shù)≥10例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的研究；②中醫(yī)非主要干預(yù)方式的研究；③會議摘要，信件，評論等。

1.2 文獻(xiàn)來源檢索PubMed、Web of Science、Cochrane library、EMBASE、CNKI、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫以及中華系列期刊，檢索時間限定為2019.12.1-2020.4.10。檢索組面為“新冠肺炎”和“中醫(yī)”，中英文檢索詞包括“新型冠狀病毒，2019冠狀病毒，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2號，新冠肺炎，COVID-19，SARS-CoV-2，novel coronavirus，coronavirus disease 2019，2019-CoV，Wuhan-CoV，Wuhan Coronavirus等”,“中醫(yī)，中藥，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，中西醫(yī)，針灸，拔罐，推拿，刮痧，物理療法，康復(fù)，Chinese medicine，traditional medicine，Chinese herb，traditional Chinese physician，acupuncture，cupping，massage，scrapping，physical therapy等”?！靶鹿诜窝捉M面”在不同數(shù)據(jù)庫中字段分別限定為“主題”、“常用字段”、“Title/Abstract”、“ti,ab,kw”及“TOPIC”檢索；“中醫(yī)”組面字段限定為“全文”檢索。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻(xiàn)篩選和資料提取由兩位研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，交叉核對結(jié)果，出現(xiàn)不一致結(jié)果時討論解決，若無法解決，則與第三方協(xié)商決定。篩選文獻(xiàn)時結(jié)合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，在不確定時下載全文并閱讀，確定最終納入文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容主要為納入研究的基本信息，包括研究第一作者、合作者人數(shù)、病例數(shù)、文章頁數(shù)、研究合作單位數(shù)量、發(fā)表期刊和基金資助情況。

1.3.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價根據(jù)課題組預(yù)實驗達(dá)成的評價標(biāo)準(zhǔn)，每篇文獻(xiàn)均由兩位研究者進(jìn)行評價。篩選和評價結(jié)果交叉核對，意見不一致時雙方協(xié)商解決，否則咨詢第三方以達(dá)成共識。本研究評價標(biāo)準(zhǔn)為加拿大衛(wèi)生經(jīng)濟研究所（IHE）制定的病例系列方法學(xué)質(zhì)量評價清單[5]。IHE清單涉及7個領(lǐng)域和2個新增條目，共20個條目。該清單不建議使用打分法，而是將每一個條目的判定結(jié)果分為“是”、“部分報告”、“否”或“不清楚”?！笆恰保秆芯肯嚓P(guān)內(nèi)容完全與條目標(biāo)準(zhǔn)要求相符合；“部分報告”，指研究相關(guān)內(nèi)容部分與條目標(biāo)準(zhǔn)要求相符合；“否”，指研究相關(guān)內(nèi)容與條目標(biāo)準(zhǔn)要求內(nèi)容不相符合；“不清楚”，指研究內(nèi)容無法判定與條目標(biāo)準(zhǔn)要求是否相符合。單篇研究滿足14條以上評價為“是”，即算可接受的質(zhì)量[6]。

1.3.3 統(tǒng)計分析運用Excel統(tǒng)計基本信息和評價結(jié)果，計數(shù)資料用[n（%）]表示。運用Stata15.0軟件對可能影響方法學(xué)質(zhì)量的要素進(jìn)行對比分析，統(tǒng)計值用比值比（OR）和95%的置信區(qū)間（CI）表示，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究基本特征本研究初步檢索得到中文文獻(xiàn)7881篇，英文文獻(xiàn)207篇，通過去重、閱讀文題及摘要后排除8030篇，進(jìn)一步閱讀全文后最終納入45篇，其中中文44篇，英文1篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

納入的研究全部發(fā)表于2020年，合作者數(shù)在1～17人/篇，平均約8人/篇；研究來自1個單位的14篇（31.1%），2個及以上合作單位的31篇（68.9%）；發(fā)表于核心期刊的文獻(xiàn)17篇（38.6%），非核心期刊27篇（61.4%）；病例數(shù)≤50例的22篇（48.9%），＞50例的23篇（51.1%）；文章頁數(shù)≤5頁27篇（60.0%），＞5頁18篇（40.0%）；無基金資助13篇（28.9%），基金資助32篇（71.1%），表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價總體情況共納入45篇病例系列研究，對于單篇研究，評價為“是”的條目數(shù)平均為8.7條，最多有13條，最少僅4條。所有研究均未達(dá)到可接受的方法學(xué)質(zhì)量要求。從評價為“是”的整體結(jié)果情況看，多單位合作的研究平均8.5條/篇，來自1個單位的研究平均9條/篇；核心期刊的研究平均為9.1條/篇，非核心期刊的研究平均為8.4條/篇；基金資助的研究平均為8.8條/篇，無基金資助的研究平均為8.3條/篇。

從每個條目的評價結(jié)果來看，50%以上的研究評價為“是”的條目有條目1（93.3%）、條目2（88.9%）、條目4（91.1%）、條目9（82.2%）、條目10（93.3%）、條目12（51.1%）、條目15（75.6%）、條目17（100%）；評價為“部分報告”的條目有條目18（68.9%）；評價為“不清楚”的條目有條目5（84.4%）、條目19（84.4%）、條目20（100%）；評價為“否”的條目有條目3（75.6%）、條目6（53.3%）、條目8（53.3%）、條目11（53.3%）、條目13（91.1%）、條目14（100%）、條目16（82.2%），表2。

表2 各條目評價結(jié)果

2.3 不同合作單位數(shù)的研究方法學(xué)質(zhì)量比較根據(jù)納入研究合作單位數(shù)量的不同對其評價結(jié)果進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示：整體條目評價結(jié)果兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.30，95%CI：0.35～4.80）。條目6和條目7的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.12，95%CI：0.02～0.75；OR=0.26，95%CI：0.07～0.99），來自一個單位的研究在患者病情一致性（條目6）和研究中主要干預(yù)措施描述的清晰性（條目7）上優(yōu)于來自多個合作單位的研究。其他條目兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見圖2。

圖2 不同合作單位數(shù)研究的方法學(xué)質(zhì)量比較

2.4 不同期刊級別的研究方法學(xué)質(zhì)量比較對比發(fā)表在核心期刊上與非核心期刊的研究在方法學(xué)質(zhì)量上的差異，結(jié)果顯示：所有條目評價結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，圖3。

圖3 不同期刊級別研究的方法學(xué)質(zhì)量比較

2.5 有無基金資助的研究方法學(xué)質(zhì)量比較基于有無基金資助對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示：整體條目評價結(jié)果兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.49，95%CI：0.62～10.06）。對于條目2、條目7和條目15評價結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=13.78，95%CI：1.36～139.3；OR=0.21，95%CI：0.05～0.82；OR=8.17，95%CI：1.8～37.05）。有基金資助的研究在描述患者特點（條目2）和在相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析中提供隨機變量估計（條目15）方面明顯優(yōu)于無基金資助的研究，而對于主要干預(yù)的描述清晰性方面（條目7），無基金資助的研究明顯優(yōu)于有基金資助的研究；其他條目均無統(tǒng)計學(xué)差異，圖4。

圖4 有無基金資助研究的方法學(xué)質(zhì)量比較

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量有待提高本研究納入的病例系列，根據(jù)IHE方法學(xué)質(zhì)量評價清單的評價結(jié)果，均未達(dá)到可接受的質(zhì)量要求，且在合作單位數(shù)、是否為核心期刊發(fā)表和有無基金資助方面做對比分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果顯示，我國中醫(yī)診療新冠肺炎病例系列研究尚需注意以下幾個問題：①研究方法的嚴(yán)謹(jǐn)性。從條目3（是否在多中心收集病例）的評價結(jié)果來看，雖然大部分研究是多單位合作發(fā)表，但大部分研究的患者還是來自于單中心收集的病例。這可能是因為新冠肺炎的突發(fā)性和特殊性，無法及時獲得其他醫(yī)院或中心的數(shù)據(jù)，建議后續(xù)病例系列研究盡量多中心開展，以保證數(shù)據(jù)的可靠性，減少偏倚。此外，結(jié)局指標(biāo)作為病例系列研究重要方法學(xué)要素之一[7]，從條目11的評價結(jié)果看，一半以上的研究沒有在干預(yù)前后均測量結(jié)局指標(biāo)，方法不嚴(yán)謹(jǐn)，無法更好地貼近臨床實際，無法更精準(zhǔn)地反映某一特征的具體變化，信息可讀性減弱。②研究報告的規(guī)范性。病例系列研究報告的規(guī)范性是保證科學(xué)、有效地傳遞臨床第一手資料的重點。納入的大多數(shù)研究不清楚其納入的患者是否連續(xù)、是否有利益沖突、是否為前瞻性研究和是否對結(jié)局評價人員施盲，這些都是影響解讀研究結(jié)果的重要信息，也從側(cè)面反映出研究報告不規(guī)范，遺漏重要信息。建議研究者們參考相關(guān)國際病例報告標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范[8,9]來撰寫研究內(nèi)容，進(jìn)一步推進(jìn)中醫(yī)領(lǐng)域病例系列研究走向現(xiàn)代化和國際化。納入研究在病例隨訪、失訪情況和干預(yù)相關(guān)的不良事件方面，質(zhì)量評價不高。一方面可能是研究設(shè)計存在問題或報告不夠全面，另一方面，由于病例系列研究是中醫(yī)藥專家臨證驗案與經(jīng)驗的主要報告方法，大部分無對照中醫(yī)藥臨床研究也屬于病例系列[10]，本研究納入的病例系列約一半是對新冠肺炎的中醫(yī)證候、臨床特點等方面的總結(jié)分析，側(cè)重點并不在治療和預(yù)后上，所以在隨訪、失訪和不良事件方面未做報告。③研究報告的清晰性。對于條目7（是否清楚描述了主要的干預(yù)措施）和條目8（是否明確描述了聯(lián)合干預(yù)措施），有些研究未清楚說明主要干預(yù)措施或只提及干預(yù)名稱而未詳細(xì)說明劑量、療程等信息，報告不夠清晰，這可能直接影響對結(jié)果的理解和應(yīng)用，建議后續(xù)研究清晰地描述此內(nèi)容。

從對比分析的結(jié)果可見，來自一個單位的研究，納入患者病情的一致性更好或?qū)Σ∏榈拿枋龈宄?，對主要干預(yù)措施的描述也更清楚，這可能是因為本單位的患者信息更好獲取。研究整體方法學(xué)質(zhì)量不高，且合作單位數(shù)并不影響研究的方法學(xué)質(zhì)量，可能不同單位該領(lǐng)域的研究者對中醫(yī)病例系列方法學(xué)內(nèi)容的把握均較為有限，今后需要對研究者們加強此類研究的方法學(xué)培訓(xùn)。發(fā)表的期刊級別總體并不影響研究的方法學(xué)質(zhì)量，可能原因是該領(lǐng)域研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，同時，也提示在未來的期刊評審過程中應(yīng)注重把控該領(lǐng)域病例系列研究的方法學(xué)質(zhì)量，從而保證研究結(jié)果傳播與轉(zhuǎn)化的有效性。

3.2 優(yōu)勢及局限性優(yōu)勢：本研究通過系統(tǒng)檢索并按照IHE病例系列方法學(xué)質(zhì)量評價清單，首次對中醫(yī)診療新冠肺炎的病例系列進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，在開展新發(fā)流行病中醫(yī)病例系列研究的方法學(xué)質(zhì)量評價方面進(jìn)行了有意義的嘗試。局限性：①當(dāng)前并無公認(rèn)的病例系列方法學(xué)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，本研究使用的IHE方法學(xué)質(zhì)量評價工具雖較為客觀和全面，但仍存在一定的局限性[6]，評價結(jié)果可能有一定的偏差。②中醫(yī)領(lǐng)域研究質(zhì)量評價基本上還處于起步階段，雖然國內(nèi)一些學(xué)者嘗試提出中醫(yī)領(lǐng)域的文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法，但目前采用較多的還是國際通用的評價標(biāo)準(zhǔn)[11]。因此，本研究采用的IHE病例系列評價標(biāo)準(zhǔn)可能并不能完全反應(yīng)出中醫(yī)研究的方法學(xué)質(zhì)量情況，對于結(jié)果的適用性和推廣性要謹(jǐn)慎考慮。

綜上，目前中醫(yī)診療新冠肺炎病例系列研究的方法學(xué)質(zhì)量有很大提升空間，該領(lǐng)域病例系列研究應(yīng)盡量參照國際標(biāo)準(zhǔn)條目要求，提高研究方法的嚴(yán)謹(jǐn)性，同時，也要規(guī)范、清晰地報告研究內(nèi)容，以保證研究的可信度和參考價值。