呂佳璇 李月紅 莊震 李敏俠

患者,女，67歲，因“髖部疼痛1年，全身水腫、尿量減少10天”于2018年1月17日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)髖部疼痛，間斷口服洛索洛芬鈉等止痛藥物后未見好轉(zhuǎn)，逐漸出現(xiàn)雙側(cè)肋下疼痛。10天前患者無明顯誘因出現(xiàn)顏面部、雙下肢水腫，且逐漸加重，尿量明顯減少，每日約200 ml，伴乏力、惡心，生化檢查結(jié)果示血肌酐1 118 μmol/L(41～81 μmol/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)、血紅蛋白51 g/L(115～150 g/L)。自發(fā)病以來，患者無口干、眼干、雷諾現(xiàn)象，無皮疹、咯血等,為求進一步治療，遂來我院就診。既往史、個人史、家族史無特殊。體格檢查：T 37.2 ℃，P 76次/分，R 19次/分，Bp 176/96 mmHg。皮膚黏膜蒼白，無瘀斑；雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕啰音；心界不大，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；腹軟，無壓痛；雙側(cè)肋骨及髖關(guān)節(jié)壓痛，雙下肢有中度可凹性水腫。輔助檢查：血常規(guī)：血紅蛋白56 g/L，PLT計數(shù)205×109/L(125～350×109/L)；尿常規(guī)：尿比重1.005，尿糖陰性，蛋白0.5 g/L；24小時尿蛋白212 mg(尿量200 ml)；生化檢查：總蛋白86 g/L(65～85 g/L)，白蛋白29.9 g/L(35.0～52.0 g/L)，尿素氮26.7 mmol/L(3.2～8.2 mmol/L)，血肌酐872.1 mmol/L，血鈣2.43 mmol/L(2.11～2.52 mmol/L)，血磷2.44 mmol/L(0.85～1.51 mmol/L)，二氧化碳22.3 mmol/L(20.0～31.0 mmol/L)，乳酸脫氫酶227 U/L(120～250 U/L)；全段甲狀旁腺激素21.5 ng/ml(15.0～65.0 ng/ml)；免疫球蛋白(Ig)：IgG 45.89 g/L(7.00～17.00 g/L)，IgG1 4 250 mg/dl(405～1 011 mg/dl)；抗可溶性抗原(ENA)譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、傳染病指標(biāo)結(jié)果均為陰性；血尿蛋白電泳結(jié)果：IgG-LAM型M蛋白血癥，尿κ輕鏈10.60 mg/L(0～1.85 mg/L)，尿λ輕鏈287.0 mg/L(0～5.0 mg/L)；血β2微球蛋白30.1 mg/L(0～0.2 mg/L)。血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果：紅細(xì)胞大小不等，呈輕度“緡錢”樣排列，漿細(xì)胞偶見(圖1)。骨髓形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果：增生活躍，粒系47%，紅系28%，骨髓瘤細(xì)胞18.5%。核細(xì)胞：胞體大小不等，核圓，偏位，染色質(zhì)聚集，胞漿量較多，初漿區(qū)消失。粒系各階段比例及形態(tài)大致正常。余各階段比例及形態(tài)正常。紅細(xì)胞呈“緡錢”狀排列，淋巴細(xì)胞比例形態(tài)正常。巨核細(xì)胞及血小板不少(圖2)。初步診斷：多發(fā)性骨髓瘤(MM)。入院后予患者完善骨髓染色體核型分析檢查，結(jié)果顯示51～52,XX,t(1;19)(p10;q10),+der(1;19)(q10;p10),+2,+5,+7,-8,+9,add(12)(p13),+15,+mar[cp3]/46,XX[17]。分析20個中期分裂相，結(jié)果顯示3個復(fù)合核型存在染色體數(shù)量及結(jié)構(gòu)異常，其余為正常核型。IgH重排結(jié)果示：檢測到IgVH、IgK基因重排克隆。熒光原位雜交(FISH)檢查結(jié)果示：Iq21、CCND1基因位點均為擴增陽性，RB1、D13S319基因位點均為缺失陽性。腎臟超聲檢查結(jié)果示：右腎大小約13.4 cm×4.8 cm，皮質(zhì)厚約0.9 cm，左腎大小約12.5 cm×6.9 cm，皮質(zhì)厚約1.3 cm，實質(zhì)回聲增強。局部斷層骨顯像檢查結(jié)果示：多發(fā)骨骼顯像劑異常濃聚，肋骨和12胸椎病變符合骨折和MM。入院時患者因急性心力衰竭、急性腎功能衰竭行血液透析治療，入院第7天給予血漿置換治療連續(xù)3天，入院第9天給予化療，方案為靜脈注射硼替佐米2.0～2.3 mg、地塞米松20 mg每周1次治療，4次為1個療程，共治療3個療程。治療1個月后患者尿量逐漸增加至1 200 ml/d，透析前血肌酐534 μmol/L，IgG 14.96 g/L，尿λ輕鏈 70.1 mg/L。治療2個月后患者尿量增加至1 800 ml/d，髖部及肋部骨痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，透析前血肌酐308 μmol/l，IgG 17.31 g/L，尿λ輕鏈63.7 mg/L。復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果示漿細(xì)胞占2.5%。FISH檢查結(jié)果：Iq21、CCND1、 RB1、D13S319基因位點均正常。治療3個月后患者腎臟病理檢查結(jié)果：光鏡下可見17個腎小球，1個缺血性硬化，其余小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕微增生，毛細(xì)血管基底膜廣泛空泡變性。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，多灶狀及片狀萎縮，少數(shù)管腔內(nèi)可見蛋白管型，腎間質(zhì)多灶狀及片狀淋巴、單核細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤伴纖維化。小動脈管壁增厚。免疫熒光下可見1個腎小球，IgA(-)、IgG(-)、IgM(-)，C1q(-)、C3(-)，F(xiàn)RA(-)。電鏡下可見腎小球上皮細(xì)胞足突彌漫融合，未見電子致密物沉積；腎小管萎縮；腎間質(zhì)膠原纖維增生伴淋巴單核細(xì)胞浸潤。符合：亞急性腎小管間質(zhì)性腎病(圖4)。經(jīng)過上述治療后，患者尿量維持在1 500～2 000 ml/d，全身無骨痛癥狀，透析前血肌酐125 μmol/L，脫離透析。最終診斷：急性腎損傷，MM腎損害，管型腎病，亞急性腎小管間質(zhì)性腎??；MM IgG LAM型，M蛋白血癥，病理性骨折?；颊唛L期治療方案為間隔2周、2周、3周行VD治療方案(靜脈注射硼替佐米2.0～2.3 mg 、地塞米松20 mg)，隨診至2020年9月30日血肌酐維持在125～150 μmol/L，血紅蛋白維持在100～110 g/L。

圖1 患者血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果 圖2 患者骨髓形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果 圖3 骨髓染色體核型分析 圖4 治療3個月后患者腎臟病理檢查結(jié)果[六胺銀染色(PASM)，×200]

討 論

MM以漿細(xì)胞腫瘤性增殖、單克隆Ig增多為特征。男性發(fā)病率高于女性(男女比約1.4 ∶1)，老年人多見[1-2]。腎臟是MM常見的受累器官，約20%的患者血肌酐>2 mg/dl，10%的患者需要腎臟替代治療[3]。由于漿細(xì)胞的增殖活性較低，難以對MM進行常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，僅在20%～30%的患者中發(fā)現(xiàn)異常核型。MM的危險分層及預(yù)后與細(xì)胞遺傳學(xué)異常有關(guān)。本文通過對1例伴復(fù)雜染色體核型的MM腎損害患者給予積極藥物及血液凈化治療后腎功能恢復(fù)過程進行介紹，并進行文獻復(fù)習(xí)，以提高對此類MM腎損害患者的臨床認(rèn)識。

本例患者為老年女性，慢性病程急性加重，臨床表現(xiàn)為貧血、急性腎損傷、病理性骨折，實驗室檢查結(jié)果可見高IgG1免疫球蛋白血癥，骨髓檢查結(jié)果提示單克隆漿細(xì)胞在骨髓中惡性增生，血尿蛋白電泳結(jié)果提示患者為IgG LAM型M蛋白血癥，骨髓形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果可見18.5%骨髓瘤細(xì)胞，細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果分析患者染色體核型較復(fù)雜。治療3個月后患者腎臟病理檢查結(jié)果提示少數(shù)管腔內(nèi)可見蛋白管型，考慮輕鏈管型腎病所致急性腎損傷診斷。治療上針對原發(fā)病用藥，給予VD方案(硼替佐米、地塞米松)治療，避免腎毒性藥物，積極給予血漿置換治療及化療后，患者全身骨痛情況明顯較前好轉(zhuǎn)，骨髓涂片漿細(xì)胞百分比下降至2.5%，腎功能好轉(zhuǎn)，脫離透析。

MM可有多種腎臟病理表現(xiàn)，包括管型腎病和單克隆丙種球蛋白沉積病、管型腎病、淀粉樣變性等[4-5]。腎功能衰竭可能是MM的首發(fā)表現(xiàn)[6]，腎功能異常及其程度可影響患者生存率，有報道顯示血肌酐<1.5 mg/dl患者1年生存率為80%，血肌酐>2.3 mg/dl患者1年生存率為50%，透析依賴型MM患者1年生存率約為30%，3年生存率約為10%[7]。MM產(chǎn)生大量單克隆游離輕鏈(FLC)引起輕鏈管型腎病[8]。一項研究納入2 592例參與多中心MM試驗患者，尿FLC>12 g/24小時患者腎損傷發(fā)生率高達54%，無尿輕鏈患者中腎損傷發(fā)生率不足2%[8]。

MM常見細(xì)胞遺傳學(xué)異常根據(jù)預(yù)后分層，預(yù)后較好組包括三體、t(1;14) (q13;q32)、t(6;14)(p21;q32)，中等預(yù)后組包括t(4;14)(p16;q32)、add(1q21)，預(yù)后較差組包括t(14;16)(q32;q23)、t(14;20)(q32;q11)、del(17p)。該患者雖染色體核型變異復(fù)雜，且FISH檢測顯示有染色體1q+變異，乳酸脫氫酶(LDH)水平無明顯升高，危險分層為中危，考慮經(jīng)過合適的治療(早期使用含硼替佐米方案)后，與標(biāo)危骨髓瘤患者有類似結(jié)局。

2019年美國MM指南指出，MM患者行自體移植候選者首選治療方案是以硼替佐米為主的化療，其他化療藥物包括沙利度胺、地塞米松等[9-10]。有腎臟損害的患者血液凈化方式包括血漿置換和高截留量血液透析[11]，這兩種方式可早期和快速清除FLC，有助于腎臟恢復(fù)，正在進行的兩項大型研究(英國及德國開展的EuLITE 研究及法國的MYRE研究)有望提供有效的數(shù)據(jù)支持[12-13]。

綜上，本例患者為老年女性，急性腎損傷、MM腎損害診斷明確，根據(jù)修訂版國際分期系統(tǒng)考慮患者為R-ISS Ⅲ期，染色體核型異常復(fù)雜，相關(guān)報道尚為少見。其血β2微球蛋白水平明顯升高，并出現(xiàn)急性腎損傷。根據(jù)FISH檢測結(jié)果，考慮患者危險分層為中危MM，遂積極應(yīng)用血漿Ig置換、血液透析、硼替佐米等治療后，其腎功能較前明顯恢復(fù)，MM相關(guān)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，隨診2年患者腎功能、血漿Ig穩(wěn)定。臨床上如遇到貧血、腎功能異常、腎臟大的患者，需警惕血液系統(tǒng)疾病腎損害，完善免疫學(xué)檢查及危險分層，根據(jù)臨床指征，積極應(yīng)用血液凈化等治療，可提高患者生存率和生活質(zhì)量。