束燕雯 顧天偉 陸婧 沈山梅 畢艷 朱大龍

患者，女，31歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高11年”于2018年8月17日入院。患者11年前因下肢癤癰于外院就診輸液治療時出現(xiàn)腹痛、嘔吐、昏迷，末梢血糖測不出，糖化血紅蛋白(HbA1c)15.2%，血氣分析結果提示酸中毒，診斷為“酮癥酸中毒，1型糖尿病”，予四針胰島素方案(門冬胰島素注射液早/中/晚餐前10 U/8 U/8 U聯(lián)合甘精胰島素睡前14 U)降糖治療，用藥期間出現(xiàn)低血糖(具體不詳)。后改用門冬胰島素30早餐前22 U皮下注射、阿卡波糖50 mg早餐時服用，仍頻發(fā)低血糖，多發(fā)生于清晨。此次為進一步調整血糖水平至我院就診。既往史：有糖尿病視網(wǎng)膜病變1期、甲狀腺結節(jié)、慢性非萎縮性胃炎，無胰腺炎及胰腺手術病史?；颊呦档谝惶ァ⒌谝划a(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生時體重3.8 kg，出生時無低血糖史，母親妊娠期未發(fā)現(xiàn)糖尿病，母乳喂養(yǎng)，生長發(fā)育與同齡人相當。婚育史：未婚未育。家族史：患者母親、舅舅、外婆及舅祖父均有糖尿??；患者母親47歲時診斷糖尿病，不規(guī)律口服格列齊特緩釋片降糖，平素空腹血糖控制在5 mmol/L左右，餐后2小時血糖未規(guī)律監(jiān)測；患者舅舅60歲為診斷糖尿病，具體治療及血糖控制情況不詳；患者外婆70歲為診斷糖尿病，同年因心臟疾病去世(具體不詳)；患者舅祖父糖尿病起病年齡不詳，因心臟疾病去世，患者家系系譜圖見圖1。入院后體格檢查：T 36.3 ℃，P 67次/分，R 14次/分，Bp 121/85 mmHg，身高160 cm，體重60 kg，BMI 23.4 kg/m2，腰圍70 cm，臀圍90 cm，腰臀比0.78，無腹型肥胖，無庫欣貌，無黑棘皮癥，心、肺、腹部檢查未見明顯異常，雙下肢無水腫。輔助檢查結果：空腹血糖(FPG)4.6 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L，括號內為正常參考值范圍，以下相同)，標準餐后2小時血糖(2h PG)7.9 mmol/L(<11.1 mmol/L)；空腹C肽144.1 pmol/L(370.0～1 470.0 pmol/L)，餐后2小時C肽502.3 pmol/L；HbA1c 6.5%(4.2%～6.0%)；胰島自身抗體檢查結果均為陰性。甘油三酯0.32 mmol/L(0.56～1.70 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇2.41 mmol/L(1.89～3.10 mmol/L)，肝腎功能檢查結果未見明顯異常。眼底照相檢查結果示：糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅱ期；尿微量白蛋白/肌酐7 mg/g(0～30 mg/g)。踝肱指數(shù)(ABI)、頸動脈超聲、心臟超聲、肌電圖檢查結果均未見明顯異常。泌汗功能測試檢查結果提示懷疑有考慮不對稱的外周自主神經(jīng)病變。72小時動態(tài)血糖監(jiān)測(門冬胰島素注射液早/中/晚餐前10 U/8 U/8 U聯(lián)合甘精胰島素睡前14 U)結果顯示：共測定血糖值852個，血糖波動在2.5～14.2 mmol/L,平均值6.0 mmol/L,標準差2.7 mmol/L，變異系數(shù)44.2%，平均葡萄糖波動幅度(MAGE)5.8 mmol/L；午夜至凌晨(23∶00～6∶00)反復出現(xiàn)低血糖，血糖水平≤3.9 mmol/L及≤2.8 mmol/L的時間(百分比)分別為15小時5分鐘(21%)，0小時55分鐘(1%)，見圖2A。根據(jù)MODY概率計算器(MPC)[1]測算，患者的MODY陽性預測值為49.4%，建議進一步行基因檢測篩查單基因糖尿病。二代測序檢查結果提示：位于第20號染色體的肝細胞核因子4α(HNF4α)基因第6外顯子編碼區(qū)(NM_000457)產(chǎn)生突變c.671C>A(編碼區(qū)第671號核苷酸由胞嘧啶變異為腺嘌呤)，導致氨基酸改變p.A224D(第224號氨基酸由丙氨酸變異為天冬氨酸)，為錯義突變。該突變在正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率為0，為低頻變異；生物信息學蛋白功能預測軟件SIFT、PolyPhen2、REVEL 分別預測均為有害；HGMD數(shù)據(jù)庫無該位點的相關性報道；患者母親存在相同突變(圖3)。根據(jù)基因檢測結果，修正診斷為HNF4α-MODY。2018年11月1日患者再次入院擬調整治療方案，完善檢查胰腺CT平掃+增強檢查結果顯示：胰體尾部顯示不清；影像學診斷為背側胰腺發(fā)育不全,見圖4。再次修正診斷為“HNF4α-MODY合并背側胰腺發(fā)育不全”。調整降糖方案：停用胰島素，改為格列齊特緩釋片從15 mg每日1次逐漸增加劑量至45 mg每日1次。復查動態(tài)血糖監(jiān)測 (格列齊特緩釋片每日1次)：共測定血糖值579個，血糖波動在3.7～7.3 mmol/L，平均值5.2 mmol/L，標準差0.7 mmol/L，變異系數(shù)14.1%，MAGE為1.8 mmol/L，血糖水平≤3.9 mmol/L及≤2.8 mmol/L的時間(百分比)分別為2小時0分鐘(4%)，0小時0分鐘(0%)，見圖2B?；颊叱鲈汉蟊O(jiān)測餐后血糖偏高，因此調整治療方案為格列齊特緩釋片60 mg每日1次+阿卡波糖片50 mg每日3次。此后患者分別于2019年1月、2019年9月來我院隨訪，查HbA1c 6.4%，自訴血糖控制可，未發(fā)生低血糖，胰島功能隨訪結果見表1。

圖1 患者家系系譜圖(箭頭表示先證者；圓圈表示女性，方框表示男性，空心表示血糖正常，實心表示臨床診斷糖尿病，斜杠為去世個體，先證者為Ⅳ-8，其中Ⅲ-12與先證者存在相同突變，余家系成員未進行基因檢測)

圖2 患者動態(tài)血糖監(jiān)測結果(A:入院時；B：調整治療方案后)

圖3 二代測序分析結果(A:患者HNF4A 基因第6外顯子c.671C>A雜合突變；B:患者母親HNF4A基因第6外顯子c.671C>A雜合突變)

圖4 患者胰腺CT增強檢查結果(胰腺體尾部缺如，胰腺呈球狀，箭頭所指為胰頭)

表1 患者胰島功能變化情況

討 論

本病例首次報道了HNF4α-MODY合并背側胰腺發(fā)育不全。MODY是單基因糖尿病中的一類，其致病基因編碼的蛋白中既有與胰島β細胞分化、發(fā)育和分泌胰島素功能密切相關的轉錄因子，又有參與糖、脂代謝的關鍵酶和調控胰島β細胞分泌胰島素的K+-ATP通道的兩種亞單位組成蛋白[2]。臨床診斷標準為：(1)有連續(xù)三代及以上的家族史，呈常染色體顯性遺傳；(2)家族中至少1人發(fā)病年齡<25歲；(3)至少5年不依賴胰島素治療，無酮癥傾向[3]。但以此標準可能會漏診大量患者，為提高診斷效率，Shields等[1]提出了基于基本臨床信息的診斷模型并提供了在線分析計算器，但最終確診及分型診斷仍有賴于基因檢測結果。HNF4α-MODY在目前已知的14個MODY亞型中較為常見，僅次于GCK-MODY及HNF1α-MODY，1996年至今共發(fā)現(xiàn)超過94個HNF4α-MODY家系[4]，但在亞洲人群中HNF4α-MODY分布較少，在中國人群中更為罕見。HNF4α-MODY由HNF4α突變所致，HNF4α不僅通過影響其他轉錄因子表達調節(jié)胰島素基因的轉錄，還影響參與葡萄糖轉運及代謝相關酶的轉錄[5]，其突變致HNF4α-MODY的潛在遺傳學基礎主要為單倍體不足，單個等位基因的功能缺乏可導致糖尿病表型[6]。除MODY的共同特征外，HNF4α-MODY患者還具有以下特點：(1)由宮內胰島素分泌增加導致的巨大兒及新生兒低血糖[7]；(2)因影響脂代謝導致的甘油三酯水平較低[3]；(3)大血管及微血管并發(fā)癥和1型糖尿病及2型糖尿病相近；(4)對磺脲類藥物敏感，但隨著病程進展，胰島功能逐步衰退，最終仍需加用胰島素治療。本例先證者有明確糖尿病家族史，17歲時因糖尿病酮癥酸中毒起病，初診為“1型糖尿病”，應用四針胰島素及預混胰島素治療過程中血糖波動均較大，且多次發(fā)生低血糖，2018年入我院檢查胰島功能未見明顯衰竭，胰島自身抗體陰性。為明確分型診斷，進一步行基因檢測提示HNF4α-MODY。HNF4α-MODY患者起病時多呈現(xiàn)胰島功能輕度減退，因此發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的幾率較低，但既往亦有文獻報道MODY患者可發(fā)生酮癥酸中毒[8]，尤其在合并應激狀態(tài)時，如本例患者合并下肢皮膚感染。因此，酮癥起病并不是MODY的排除條件，對于臨床表現(xiàn)不典型的“1型糖尿病”患者，需考慮MODY可能性。

背側胰腺發(fā)育不全是一種以胰腺頸體尾部未發(fā)育或發(fā)育不全的先天性胰腺發(fā)育畸形，多數(shù)患者無臨床癥狀，部分患者表現(xiàn)為腹部疼痛[9],也可出現(xiàn)葡萄糖代謝異常，甚至合并糖尿病酮癥酸中毒[10]。其診斷主要依靠影像學檢查，特征為胰腺僅有頭部殘留(可增大、正?；蚩s小)，胰腺體尾部部分缺失[11]，中國人群中亦罕見報道。調控胰腺發(fā)育的基因按胰腺發(fā)育順序可分為3大類：hcf3、pdx-1和hlxb9等決定胰腺發(fā)生的基因；ngn3、isl1和p48等決定胰腺細胞定向分化的基因；Nkx2.2、Nkx6.1、Pdx-1、isl1、Bh9、Pax4、Pax6、Brn4 和 NeuroD1等決定內分泌細胞世系分化的基因[12]。有研究結果顯示，胰腺發(fā)育不全與 GATA6、PDX1、PTF1A、GATA4、RXF6和HNF1B 等基因突變相關[13]。我們的候選基因中已包括胰腺發(fā)育相關的GATA6、PDX1、PTF1A基因，并未發(fā)現(xiàn)突變。該患者是否存在其他未篩查基因的突變尚不得知，仍需行全外顯子測序甚至全基因組測序才能進一步明確，但患者拒絕行進一步基因檢查。此外，由于患者母親未提供胰腺CT檢查結果，因此并無信息表明患者母親是否同樣合并胰腺發(fā)育不全?；颊叽嬖贖NF4α突變，HNF4α在肝、腎、腸和胰島中均有表達，不僅調節(jié)與葡萄糖、脂肪酸及膽固醇代謝相關的基因，在個體發(fā)育中也具有重要的調節(jié)作用，小鼠敲除HNF4α后甚至可致胚胎死亡[14]。目前尚未見文獻報道HNF4α基因突變與背側胰腺發(fā)育不全有關，該患者的胰腺發(fā)育不全是否與HNF4α對調控胰腺發(fā)育的基因的調節(jié)作用有關，仍需待進一步證實。

本例患者病程較長且合并背側胰腺發(fā)育不全，入院時實驗室檢查結果提示胰島功能欠佳，但尚未完全衰竭。有研究對HNF4α-MODY家系(R-W家系)進行36年隨訪，最終僅30%的患者需要進行胰島素治療，部分HNF4α突變患者在磺脲類藥物治療33年后，葡萄糖刺激下胰島素分泌水平仍有顯著升高，這些低劑量長期磺脲類藥物治療的有效性提示，HNF4α-MODY和HNF1α-MODY患者大多對磺脲類藥物敏感[15]。但對于未被報道過的突變，在調整治療方案時，仍需嚴密監(jiān)測血糖以觀察療效，如p.R114W突變患者對磺脲類藥物敏感性較差[16]。英國一項前瞻性研究指出，對于病程較長(>11年)的HNF4α-MODY患者，可在現(xiàn)有治療基礎上加用磺脲類藥物，體現(xiàn)了聯(lián)合治療的重要性[16]。對于HNF4α-MODY患者，可考慮聯(lián)用二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑及胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑[18]。其中DPP-4抑制劑阿格列汀在HNF4α-MODY患者的有效性和安全性已有相關文獻報道[19]，GLP-1受體激動劑對部分HNF4α-MODY患者的益處亦有報道[20]，而鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑由于其作用不依賴于胰島素，可在聯(lián)合治療中發(fā)揮作用[21]，但其安全性及有效性尚需足夠的數(shù)據(jù)支持。一般情況下，初發(fā)MODY患者呈現(xiàn)胰島功能輕度減退，而本例患者胰島功能明顯低下，考慮與其合并胰腺的先天畸形有關。目前該患者接受磺脲類藥物聯(lián)合阿卡波糖治療后HbA1c達標，且較前更為平穩(wěn)，低血糖事件較前減少，經(jīng)過10個月的隨訪胰島功能略有改善，但仍需繼續(xù)長期隨訪評估療效。

綜上，本文通過對1例HNF4α-MODY合并背側胰腺發(fā)育不全患者的臨床特征及治療轉歸進行分析，為其臨床診治提供一定參考。MODY易被延遲診斷及誤診、漏診，盡早識別MODY并給予個體化治療，對于改善患者血糖、提高生活質量尤為重要。