徐文晶 董茜 吳其明 李俊南

近年來，研究發(fā)現聯合抗反轉錄病毒治療(cART)能夠有效抑制人免疫缺陷病毒(HIV)復制并減緩獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者病情進展，大大降低了此類人群的死亡率[1]。然而，心源性猝死(SCD)仍是HIV感染患者心源性死亡的重要原因[2]，除了急性冠狀動脈血栓事件外，HIV感染及cART引起的QTc間期延長是重要的原因之一[3-4]。由于QTc間期是SCD重要的預測因子之一，因此，對抗病毒治療過程中HIV感染/AIDS患者(PLWHA)QTc間期的監(jiān)測具有重要意義。本研究通過對110例初發(fā)PLWHA在進行cART前及治療1、3、6、12個月時靜息心率及QTc間期的變化進行分析，并比較HIV感染患者與AIDS患者之間的差異，探討在cART過程中靜息心率及QTc間期的變化規(guī)律，以期為此類患者可能出現的惡性心律失常事件提供預警。

對象與方法

1.對象：收集2017年6月～10月于我院門診就診的初發(fā)PLWHA 110例。HIV感染/AIDS診斷符合《中國艾滋病診療指南(2018版)》[5]，HIV的診斷包括流行病學史(包括不安全性生活史和靜脈注射毒品史)、HIV抗體篩查試驗陽性及HIV確證試驗陽性；AIDS的診斷為HIV感染且CD4+T淋巴細胞計數<200個/μl。納入標準：(1)年齡18～65歲；(2)血清學HIV確證試驗陽性；(3)擬應用替諾福韋(TDF)、拉米夫定(3TC)聯合依非韋倫(EFV)方案行cART；(4)能配合規(guī)律進行12導聯心電圖檢查。排除標準：(1)妊娠期或哺乳期女性；(2)合并其他心律失常疾病或已經應用抗心律失常藥物；(3)應用已知的可影響QT間期的抗生素、抗真菌、抗腫瘤等藥物治療；(4)合并機會性感染；(5)確診的先天性長QT綜合征及其他遺傳性心律失常疾?。?6)合并家族遺傳性心律失常病史；(7)貧血。其中男108例(98.18%)，女2例(1.82%)，年齡19～65歲，平均年齡(32.48±9.28)歲；BMI均在正常范圍內；有吸煙史18例(16.36%)；有既往疾病史6例(5.45%)，其中高血壓5例，2型糖尿病1例；合并乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)7例(6.36%)，合并丙型病毒性肝炎(簡稱丙肝)2例(1.82%)，合并梅毒32例(29.09%)；有心血管疾病家族史12例(10.91%)；感染途徑為異性性傳播20例(18.18%)，男-男性傳播88例(80.00%)，靜脈注射海洛因2例(1.82%)；HIV感染患者82例(74.55%，HIV感染組)，AIDS患者28例(25.45%，AIDS組)。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較[例，(%)]

2.方法

(1)臨床資料收集：記錄所有患者的年齡、性別、BMI、既往疾病史(包括高血壓、2型糖尿病)、吸煙史、家族史及感染途徑等，完善血常規(guī)、肝腎功能、尿酸、血糖、血脂、CD4+T淋巴細胞計數檢測。

(2)心電圖檢查：應用GE MAC 5500心電圖機自動化測量靜息心率、QTc間期。QT間期為心電圖中QRS波起始至T波終止的時限，根據Bazetts公式計算QTc間期=QT間期/標準化心率(RR)0.5，RR=60/心率(次/分)。QTc間期的正常范圍為360～440 ms，QTc間期>440 ms為QTc間期延長。

(3)治療方法：兩組患者均采用TDF+3TC+EFV方案進行cART，并于治療第1、3、6、12個月時進行12導聯體表心電圖檢查。

結 果

1.兩組患者實驗室檢查結果比較：HIV感染組患者估算的腎小球濾過率(eGFR)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、肌酸激酶(CK)水平均高于AIDS組，紅細胞沉降率(ESR)和C反應蛋白(CRP)水平均低于AIDS組(P<0.05)，而兩組患者其余實驗室檢查結果比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實驗室檢查結果比較

2.兩組患者治療前后靜息心率和QTc間期比較：HIV感染組患者治療前后各時間點靜息心率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。AIDS組患者治療6、12個月時靜息心率低于同組治療前(P<0.05)。HIV感染組患者治療前、治療1、3個月時靜息心率均低于AIDS組同一時間(P<0.05)。HIV感染組患者治療3個月時QTc間期高于同組治療前(P<0.05)。治療前AIDS組患者QTc間期長于HIV感染組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后靜息心率和QTc間期比較

討 論

有研究結果顯示，QTc間期延長與惡性心律失常及SCD獨立相關[6]，在PLWHA中SCD的發(fā)生率為平均2.6次/10 000人年，較具有相似危險因素的HIV陰性患者高4.5倍，無論既往是否有心臟疾病史，HIV感染患者均極易出現長QT間期導致的尖端扭轉型室性心動過速進而誘發(fā)SCD。因此，QTc間期作為PLWHA SCD的預測因子，受到越來越多的關注。

QT間期是指從QRS波群起點到T波終點時限，正常范圍為360～440 ms，是心室除極及復極過程動作電位在心電圖上的體現，QTc間期是校正了心率對QT間期的影響，正常范圍為400～440 ms。QTc間期是衡量心室復極的重要指標，在心肌缺血、心室肥大、心室內傳導阻滯、心肌纖維化及心肌細胞代謝紊亂等情況下均會由于傳導速度減慢造成心室復極延緩從而導致QTc間期延長。同時，QTc間期還受心率、性別、年齡、種族、高血壓、糖尿病、藥物、低鉀血癥及自主神經功能等多種因素的影響[7]。有報道稱，PLWHA QTc間期延長的發(fā)病率明顯升高，除了傳統(tǒng)的危險因素，HIV是QTc間期延長的獨立危險因素[8]。此外，抗病毒藥物的應用包括抗反轉錄病毒藥物[包括蛋白酶抑制劑(PIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)等]均可通過影響心臟HERG K+通道進而導致QTc間期延長[9]。另外，PLWHA有更多的機會應用美沙酮、抗心律失常藥物、抗生素及精神藥物等從而導致獲得性QTc間期延長。研究表明，有5%～45%處于不同病程中的HIV感染患者發(fā)生了QTc間期延長[10-12]。也有研究結果顯示，QTc間期延長多于HIV感染晚期出現，可能與慢性HIV病毒感染對心肌細胞的損傷有關，具體機制尚未明確[13]。

本研究納入110例PLWHA均采用相同的方案進行規(guī)律的抗病毒治療，其中男性占98.18%，平均年齡(32.48±9.28)歲，80%的患者為男-男同性傳播，合并乙肝7例(6.36%)，丙肝2例(1.82%)，梅毒32例(29.09%)，AIDS患者28例(25.45%)，HIV感染患者82例(74.55%)，符合目前PLWHA的一般狀況和分布規(guī)律。入組患者在cART前血生化指標均在正常范圍內。HIV感染組患者eGFR、TC、LDL-C、ApoA、ApoB、CK水平均高于AIDS組，有研究提示HIV病毒感染本身會導致脂肪組織的促炎性改變，從而導致脂肪細胞營養(yǎng)不良和脂質代謝異常[14]，具體機制尚待進一步研究。

本研究結果顯示，隨著抗病毒治療的進行，PLWHA的靜息心率逐漸減慢，AIDS組患者治療6、12個月時靜息心率低于治療前。對于PLWHA，由于其免疫力低下，可較多地因發(fā)熱、貧血、炎癥激活及基礎代謝率增加等導致自主神經功能紊亂、交感神經激活而引起心率增快[15-16]，更易于伴有機會性感染等引起心率增加，治療后病毒復制被抑制，心率較治療前明顯下降。有研究發(fā)現，HIV對心肌的損傷可影響心肌組織電生理穩(wěn)定性，導致腎上腺素水平升高，心率增快[17]。本研究排除了貧血、機會性感染等導致心率增快患者。有研究發(fā)現，在治療前3個月，由于AIDS患者較高的免疫抑制狀態(tài)，CD4+T淋巴細胞減少，靜息心率較HIV感染患者顯著增快。靜息心率作為植物神經功能的表現之一，期待對其更深入的研究為評估病情及預測風險提供依據。

HIV感染人體后能產生抑制HERG K+通道鉀電流的Tat和Gp120等HIV相關蛋白，通過影響心肌細胞復極，導致長QT間期綜合征[18]。本研究入組患者均采用國際一線推薦方案TDF+3TC+EFV聯合治療，在治療方案中僅非核苷類反轉錄酶抑制劑EFV有可延長QT間期的報道，排除了抗病毒藥物的干擾及其他藥物的影響。本研究中，cART前長QT間期的發(fā)生率為13.64%，在治療第1、3、6、12個月時的長QT間期發(fā)生率分別為10.91%、14.55%、6.36%和3.64%，提示長QT間期的發(fā)病率與病程密切相關，在抗病毒治療后發(fā)病率逐漸下降。本研究提出AIDS患者在治療3個月時QTc間期較治療前延長，提示在抗病毒藥物的作用下HIV對機體的影響仍可持續(xù)3個月，隨著病毒的進一步抑制，機體免疫力的恢復和提高，QTc間期呈逐漸縮短趨勢。同時，本研究結果顯示，治療前HIV感染組患者QTc間期低于AIDS組。既往研究結果提示，CD4+T淋巴細胞計數是長QTc間期的獨立預測因子[19]，本研究結果與之相符。在初期由于HIV的大量復制，各種機會性感染和腫瘤產生毒素，免疫狀態(tài)低下的AIDS患者更易由于心肌復極受影響而導致QT間期延長，與既往研究[13]結果相類似。本研究中AIDS患者ESR和CRP水平均高于HIV感染患者，提示AIDS患者的炎癥水平較高，且治療前AIDS患者的QTc間期長于HIV感染患者。既往研究結果顯示，炎癥因子可通過影響鉀和鈣離子通道的表達調節(jié)心室復極，延長QTc間期[12]。

本研究隨訪時間有限，對于cART 1年后QTc間期的變化規(guī)律尚不清楚，有待于持續(xù)的隨訪探索其規(guī)律。由于疾病的傳播特性，入組患者中女性HIV感染患者所占比例較低，女性患者的變化規(guī)律還需有針對性地建立相關隊列進行研究。由于初發(fā)患者多處于疾病的初級階段，滿足入組條件的AIDS患者較少，病情較輕，合并癥較少，尚未大量應用其他藥物，與臨床的實際結果有一定差距，可能對結果產生部分影響，有待于多中心大樣本的進一步研究。

綜上，cART前AIDS患者的靜息心率高于HIV感染者，QTc間期長于HIV感染者，cART 3個月時AIDS患者的QTc間期較治療前延長。故其在抗病毒治療后3個月時應尤其警惕與長QTc間期相關的惡性心律失常及猝死的風險，慎用可延長QTc間期的藥物[14]，監(jiān)測QTc間期變化。